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Otsuka Pharmaceuticals

JAMA publiziert EVEREST Studienergebnisse: neuer Vasopressin Rezeptor Antagonist, Tolvaptan, bessert Symptome von Herzinsuffizienz-Patienten

Uxbridge, England (ots/PRNewswire)

Die Ergebnisse des klinischen
Entwicklungsprogramms EVEREST (Efficacy of Vasopressin antagonism in
Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan), die heute im JAMA
(Journal der American Medical Association) veröffentlicht wurden,
zeigten, dass die ein Mal tägliche, orale Einnahme von Tolvaptan die
Anzeichen und Symptome von akut dekompensierter Herzinsuffizienz
(ADHF) bei hospitalisierten Patienten,[1] mit einem günstigen Kurz-
und Langzeit Sicherheits-/Toleranzprofil verbessert.
Das EVEREST Studienprogramm, das insgesamt 4.133 ADHF Patienten
umfasst, besteht aus drei Studien: zwei identische
Kurzzeit-Pivotalstudien, die Tolvaptan im Vergleich zu Placebo am
siebten Tag oder bei Entlassung untersuchten, was immer früher
erfolgte und eine Studie über die Langzeitergebnisse, bei der
Patienten nach der Entlassung während mindestens 60 Behandlungstagen
evaluiert werden.[1, 2, 2]
Die Patienten der EVEREST Studien wurden mit der optimalen
Standardtherapie behandelt, einschliesslich mit Diuretika, Digoxin,
ACE-Hemmern, Angiotensin II Rezeptorblockern, Aldosteron-Blockern,
Beta-Blockern, Nitraten und/oder Hydralazin und wurden dann zur
begleitenden Therapie mit Tolvaptan oder mit Placebo randomisiert.
Bei den Kurzzeitstudien führte Tolvaptan, der erste, orale
Vasopressin-Antagonist, zu einer statistisch signifikanten
Verbesserung gegenüber Placebo am primären Endpunkt, zusammengesetzt
aus dem vom Patienten eingeschätzten, globalen klinischen Status und
der Gewichtsveränderung am Tag 7 oder bei der Entlassung (P=0,0004,
P<0,0001). Während die Verbesserungen in beiden Skalen numerisch zu
Gunsten von Tolvaptan ausfielen, so war die Veränderung des
durchschnittlichen Körpergewichtes am Tag 7 oder bei Entlassung mit
Tolvaptan bei beiden Kurzzeit-Studien signifikant grösser, als mit
Placebo. Gewichtsreduktionen von 3,35 kg und 2,73 kg (P<0,0001) und
3,77 kg und 2,79 kg (P<0,0001), wurden bei jeder Studie mit Tolvaptan
und Placebo bzw. beobachtet[1].
Bei der Langzeit-Studie wurde Tolvaptan bei keinem der primären
Endpunkte der Langzeitstudie anders als Placebo eingesetzt:
Todesfälle aller Ursachen (P=0,68) oder der kombinierte Endpunkt von
kardiovaskulären (CV) Todesfällen oder Hospitalisierung wegen
Verschlimmerung der Herzinsuffizienz (P=0,55). In einer
vorspezifizierten Analyse bezüglich Nicht-Inferiorität zu Placebo
wurde Tolvaptan als nicht-inferior zu Placebo bei beiden primären
Endpunkten bezeichnet. Somit hat Tolvaptan die Langzeit-Ergebnisse
der Mortalität oder Hospitalisierung bei Herzinsuffizienz versus
Placebo weder verbessert, noch verschlechtert.
Professor Karl Swedberg, Leiter der Abteilung für Notfall- und
kardiovaskuläre Medizin, Universität Göteborg, Schweden und Mitglied
des Lenkungsausschusses meinte dazu: "Herzinsuffizienz ist Ernst zu
nehmen und äusserst belastend. Die Prognose für diese Patienten ist
sehr schlecht, fast 40 Prozent der Patienten sterben innerhalb eines
Jahres nach dem ersten Krankenhausaufenthalt.[3][4]. Neue
Behandlungen werden dringend benötigt und die Ergebnisse von EVEREST
sind sehr viel versprechend. Tolvaptan ist der erste
Vasopressin-Antagonist, der innerhalb kurzer Zeit symptomatische
Vorteile zeigt und ein gutes Langzeit-Sicherheitsprofil aufweist".[5]
Tolvaptan ist ein neuartiges, für die experimentelle Forschung
freigegebenes, kleines Molekül, das als Antagonist des Vasopressin V2
Rezeptors entwickelt wurde, der eine Rolle in der Regulation der
Flüssigkeitsretention der Nieren spielt. Die Mehrheit der wegen ADHF,
der Verschlimmerung von chronischer Herzinsuffizienz,
hospitalisierten Patienten werden mit Diuretika behandelt, um die
Ausscheidung von Flüssigkeit zu erhöhen. Im Gegensatz zu Diuretika
wurde Tolvaptan dazu entwickelt, die Ausscheidung von
elektrolytfreiem Wasser zu verstärken, bekannt als Aquaresis.
Bei den EVEREST Kurzzeit-Studien berichteten signifikant mehr
Patienten in den Tolvaptan-Gruppen über Verbesserungen der Atemnot am
ersten Tag, verglichen mit den Placebogruppen (P=0,0004, P=0,0002)
mit Patienten mit Atemnot auf der Basislinie. Das von den Forschern
bewertete Beinödem an Tag 7 oder bei Entlassung war in einer der
Kurzzeit-Studien (P=0,020) signifikant geringfügiger und zeigte in
der zweiten Studie (P=0,065) bei Patienten mit einem Ödem an der
Basislinie[1] einen Trend. Darüber hinaus reduzierte der Einsatz von
Tolvaptan das Körpergewicht der Patienten am ersten Tag der
Behandlung in beiden Kurzzeitstudien(P<0,0001) signifikant.
Die langfristigen Tolvaptan-Daten waren konsistent mit jenen, die
von den klinischen Kurzzeit-Studien berichtet wurden. Besonders die
Langzeitbehandlung mit Tolvaptan reduzierte das Körpergewicht der
Teilnehmer während der gesamten Studie signifikant (bis zu und
einschliesslich 56 Wochen dauernde Behandlung) verglichen mit Placebo
(LOCF Analyse, P<0,05). Darüber hinaus erzielten Patienten mit einer
Hyponaträmie an der Basislinie (Serum Natrium Konzentration geringer
als 134 mEq/L), die mit Tolvaptan behandelt wurden, grössere Anstiege
der Natrium-Konzentrationen, als jene, die mit einem Placebo
behandelt wurden, nämlich bereits am Tag 7 oder bei Entlassung
(P<0,0001) und während der Langzeitstudie bis zu und einschliesslich
56 Wochen (P<0,05).
Nebenwirkungen, die zum Absetzen des Studien-Medikamentes führten,
traten bei 6,5 Prozent der Tolvaptan-Patienten und bei 5,5 Prozent
der Placebo-Patienten auf. Häufige Nebenwirkungen, die Tolvaptan
zugeschrieben wurden, waren trockener Mund und Durst, was den
pharmakologischen Wirkungen von Tolvaptan entspricht[1, 2]. Darüber
hinaus kam es bei 1,7 Prozent der Tolvaptan-Patienten zu
Hypernaträmie, verglichen mit 0,5 % der Placebo-Patienten.
"EVEREST erweitert das Rüstzeug an Daten über Tolvaptan und seine
potentiellen Anwendungen", sagte Kazumichi Kobayashi, Chairman & CEO
von Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.
"Tolvaptan, als einer unserer am weitesten fortgeschrittenen
Kandidaten für die Therapie ist beispielgebend für Otsukas Knowhow in
der Forschung und Entwicklung von Arzneimitteln".
Otsuka erforscht Tolvaptan als potentielle Behandlung von
Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, Hyponaträmie oder
polyzystische Nierenerkrankung. Es ist derzeit nicht zur Anwendung
zugelassen.
Redaktionelle Hinweise:
EVEREST
EVEREST ist eine richtungweisende, prospektive, internationale,
randomisierte, Placebo-kontrollierte Multicenter-Doppelblindstudie
durchgeführt von 2003 bis 2006 an 432 Standorten in Nordamerika,
Südamerika und Europa. Die EVEREST-Forschungspartner haben Patienten
mit sich verschlechternder, kongestiver Herzinsuffizienz
randomisiert, die eine links-ventrikulare Ejektionsfraktion (LVEF)
von 40 Prozent oder weniger innerhalb von 48 Stunden ab ihrer
Hospitalisierung aufwiesen, um entweder 30 Milligramm (mg) Tolvaptan
ein Mal täglich oder ein Placebo bis zum Ende der Langzeit-Studie zu
erhalten. Darüber hinaus konnten die behandelnden Ärzte zwischen
konventionellen Therapien für ihre Patienten wählen, einschliesslich
Diuretika, Digoxin, ACE-Hemmer, Angiotensin II Rezeptor-Blocker,
Aldosteron-Blocker, Beta-Blocker, Nitrate und/oder Hydralazin. Bei
den Kurzzeit-Studien entfielen 74,4 Prozent der Teilnehmer auf
Männer, die durchschnittlich älter als 65 Jahre waren[1].
Herzinsuffizienz
Mehr als 14 Mio. Menschen in Europa[6] und fünf Mio. Einwohner der
USA[7] leiden an Herzinsuffizienz (HF), einer ernsten, chronischen
Krankheit, bei der das Herz das Blut nicht mehr richtig pumpen kann.
Die direkten und indirekten Gesundheitskosen in den USA, die HF
zugeordnet werden, belaufen sich auf etwa USD 28 Mrd., schätzt ACC.4
Die Mehrheit der Patienten, die wegen ADHF hospitalisiert werden, der
Verschlechterung von chronischer HF, die 1 Mio. US-Einwohner
betrifft, haben Ödeme oder zu viel Körperflüssigkeit, die mit
Diuretika behandelt werden, um die Flüssigkeit auszuscheiden.
Diuretika können jedoch potentiell schädliche Nebenwirkungen haben,
einschliesslich Elektrolyt-Anomalien, Nierendysfunktion und niedrigen
Blutdruck.
Näheres über Otsuka Pharmaceutical Development and
Commercialisation Inc.
Otsuka Pharmaceutical Development and Commercialization, Inc.
beschäftigt sich mit allen Phasen der klinischen Forschung und
Entwicklung von innovativen Gesundheitsprodukten, um bisher nicht
abgedeckte medizinische Bedürfnisse zu befriedigen. OPDC ist in der
wissenschaftlichen Welt gut etabliert als eine weltweit aktive
Organisation, die eine führende Rolle in der Forschung und
Entwicklung von Otsukas ethischen Gesundheitsprodukten spielt. Das
Unternehmen widmet sich der Verbesserung der Lebensqualität und der
Gesundheit von Patienten rund um den Globus mit einem besonderen
Augenmerk auf Forschung und Entwicklung auf den Gebieten der
kardiovaskulären , neurologischen, renalen und respiratorischen
Erkrankungen, sowie Krebs und ophthalmischen Erkrankungen. OPDC
gehört zur Otsuka Pharmaceutical Group, die 87 Unternehmen mit etwa
27.000 Mitarbeitern weltweit umfasst. Für weitere Informationen,
besuchen Sie bitte www.otsuka-europe.com
JAMA Veröffentlichungen:
Konstam, MA, et al., "Effects of Oral Tolvaptan in Patients
Hospitalized for Worsening Heart Failure: Results of the EVEREST
Outcome Trial." JAMA 2007: ISSUE NO.: PAGE NOs.
Gheorghiade, M, et al., "Short-Term Clinical Effects of Tolvaptan,
an Oral Vasopressin Antagonist, in Patients Hospitalized for Heart
Failure: Results of the EVEREST Clinical Status Trials." JAMA 2007:
ISSUE NO.: PAGE NOs.
Referenzen:
[1] Gheorghiade M, Konstam MA, Burnett JC, et al. Short-Term
Clinical Effects of Tolvaptan, an Oral Vasopressin Antagonist, in
Patients Hospitalized for Heart Failure: Results of the EVEREST
Clinical Status Trials. JAMA (to be published March 28, 2007).
[2] Gheorghiade M, Orlandi C, Burnett JC, et al. Rationale and
Design of the Multicenter, Randomized, Double-Blind,
Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy of Vasopressin
Antgagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan (EVEREST).
J Card Fail 2005;11(4):260-9.
[3] Blackledge HM, Tomlinson J, et al. Prognosis for patients
newly admitted to hospital with heart failure: survival trends in 12
220 index admissions in Leicestershire 1993-2001. Heart
2003;89:615-620
[4] Schaufelberger M, Swedberg K, Koster F et al. Decreasing
one-year mortality and hospitalization rates for heart failure in
Sweden; Data from the Swedish Hospital Discharge Registry 1988 to
2000. Eur Heart J 2004;25(4):300-7.
[5] Konstam MA, Burnett JC, Gheorghiade M, et al. Effects of Oral
Tolvaptan in Patients Hospitalized for Worsening Heart Failure:
Results of the EVEREST Outcome Trial. JAMA (to be published March 28,
2007.
[6] SHAPE Survey Results to the General Public, Annual Congress of
the European Society of Cardiology in Vienna, September 2003.
[7] ACC News Release, "American College of Cardiology / American
Heart Association guidelines: New heart failure guidelines stress
early diagnosis and treatment," August 16, 2005. Accessed at http://w
ww.acc.org/media/releases/highlights/2005/aug05/hf%5Fguideline%5Fupda
te.htm on March 1, 2007.

Pressekontakt:

Kontakt: Ali Ross, Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd, Tel:
+44-(0)1895-207-100, aross@otsuka-europe.com