DarwinHealth veröffentlicht Ergebnisse einer neuartigen, auf einem viralen Checkpoint basierenden Technologie zur Vorhersage von Medikamenten
New York (ots/PRNewswire)
die die Replikation von SARS-CoV-2 hemmen: Globale Zusammenarbeit unterstreicht die Verallgemeinerbarkeit des ViroTreat-Modells für die Entdeckung antiviraler Wirkstoffe, die Rolle von Master-Regulator-Proteinen und die Anwendung auf andere virale Erreger und die Pandemiebekämpfung
DarwinHealth, Inc., ein in New York ansässiges Biotechnologie- und Krebsmedikamentenentwicklungsunternehmen, gibt die Online-Veröffentlichung vom 19. Juli 2022 in Communications Biology (einer von Experten begutachteten Zeitschrift aus dem Nature-Portfolio) einer grundlegenden Arbeit bekannt, die sich auf neue Ansätze zur Entdeckung antiviraler Medikamente konzentriert: „A model for network-based identification and pharmacological targeting of aberrant, replication-permissive transcriptional programs induced by viral infection." ( https://www.nature.com/articles/s42003-022-03663-8)
Da die Covid-Pandemie in vielen Ländern nach wie vor ein großes Problem darstellt - eine Situation, die durch die zunehmende Besorgnis über wiederkehrende Schübe, die auf hochgradig übertragbare Omicron-Varianten wie BA.5, BA.2.75 und andere zurückzuführen sind, noch verschärft wird -, besteht nach wie vor ein ungedeckter Bedarf an der Entwicklung und dem Einsatz von Modellen zur Entdeckung antiviraler Arzneimittel, die die potenziellen therapeutischen Wirkungen sowohl etablierter als auch in der Erprobung befindlicher Wirkstoffe, die die Virusreplikation hemmen, genau und schnell vorhersagen, validieren und nutzen können. Dies gilt insbesondere für die Identifizierung von antiviralen Medikamenten, die infizierte Wirtszellen resistenter gegen eine Virusinfektion machen - die so genannte „host-directed therapy" oder HDT - und damit das Potenzial haben, als Mono- oder Kombinationsbehandlung wirksam zu sein, um die klinische Wirksamkeit von FDA-zugelassenen Medikamenten zu maximieren, die direkt auf das Virus durch alternative Mechanismen abzielen.
Vor diesem Hintergrund stellen Wissenschaftler von DarwinHealth und ihre internationalen Kollegen ViroTreat vor und validieren es experimentell, ein neuartiges integratives, auf einem regulatorischen Netzwerk basierendes experimentelles Modell, das für die schnelle Identifizierung von antiviralen Medikamenten eingesetzt werden kann, die auf die Reaktion der Wirtszellen auf virale Entführungen in einem zellsystemweiten Kontext abzielen. Konkret integriert das Modell sowohl rechnerische als auch experimentelle Tests, um: (a) Aberrationen des regulatorischen Netzwerks auf der Transkriptionsebene (Viral Checkpoint) zu identifizieren, die durch infizierende Viren ausgelöst werden; und (b) Medikamente vorherzusagen, die in der Lage sind, die virale Replikation und Infektiosität zu hemmen, indem sie dem Hijacking der regulatorischen Mechanismen der Wirtszelle entgegenwirken, die für die virale Infektion erforderlich sind.
In ihrem Bericht stellen die Wissenschaftler fest, dass insgesamt 15 der 18 Medikamente (83 %), die nach ihrer Methodik als wirksam vorhergesagt wurden, eine signifikante Verringerung der SARS-CoV-2-Replikation bewirkten, ohne die Lebensfähigkeit der Zellen zu beeinträchtigen. Im Gegensatz dazu zeigte keines der 12 als potenzielle Negativkontrollen ausgewählten Arzneimittel eine signifikante antivirale Wirkung. Die Medikamente wurden für die Bewertung auf der Grundlage ihres experimentell aufgeklärten, kontextspezifischen Wirkmechanismus priorisiert, der durch Medikamentenstörungen in entsprechend angepassten Zelllinien bestimmt wurde. Dieses Modell für eine wirtsspezifische pharmakologische Therapie ist vollständig verallgemeinerbar und kann zur Identifizierung von Medikamenten eingesetzt werden, die auf wirtszellbasierte Hauptregulator-Signaturen abzielen, die von praktisch jedem Krankheitserreger induziert werden.
Die Veröffentlichung ist das Ergebnis einer institutionenübergreifenden Anstrengung auf der Suche nach einer effizienten, präzisionsorientierten Methodik für die Behandlung von SARS-CoV-2 und einer breiten Palette anderer Viren und ist das Ergebnis einer internationalen Zusammenarbeit zwischen Wissenschaftlern der Abteilung für Systembiologie der Columbia University und der University of Florida (USA), der Abteilung für Infektionskrankheiten, Molekulare Virologie der Universität Heidelberg (Deutschland), des Zentrums für Präzisionsmedizin der Universität Bern (Schweiz) und DarwinHealth, Inc.
„Vor dem Hintergrund, dass herkömmliche Wirkstoff-Screening-Ansätze und/oder die Entwicklung spezifischer Virostatika zur Bekämpfung globaler Pandemien entweder durch mangelnde Präzision oder durch inakzeptabel lange Entwicklungszeiten behindert werden, kann das von uns entwickelte ViroTreat-Modell als eine chimäre Methode angesehen werden, bei der wir den Wirt gezielt mit kleinen Molekülen angreifen, die die Zellen weniger permissiv für virale Infektionen und Replikation machen", erklärte der Virologe Dr. Steeve Boulant. Steeve Boulant, einer der Hauptautoren und außerordentlicher Professor am Department of Molecular Genetics & Microbiology, University of Florida College of Medicine. „Wichtig ist, dass die jüngsten Fortschritte bei organoiden Kulturmodellen, die funktionelle „Miniorgane in einer Schale" sind, es möglich gemacht haben, physiologisch verwertbare Daten im Rahmen einer SARS-CoV-2-Infektion zu sichern, wodurch wir ViroTreat einsetzen können, um schnell und vorhersehbar Wirkstoffe zu identifizieren, die die Infektiosität verringern. Diese Fortschritte machen es möglich, sowohl neue als auch bestehende virale Krankheitserreger, einschließlich Influenza, in relevanten organoiden Modellen innerhalb weniger Monate zu untersuchen. Damit erweitern wir unser Instrumentarium um eine wichtige neue Technologie, die sowohl für neu auftretende Krankheitserreger als auch für bestehende virale Krankheiten, für die bessere und sicherere Behandlungen einen ungedeckten Bedarf darstellen, von unschätzbarem Wert sein wird."
Die Anwendung der Einzelzellanalyse zur Verbesserung der Präzision bei der Entdeckung antiviraler Arzneimittel war ein wichtiger Aspekt des Versuchsplans für das Modell. „Da molekulare Analysen, die auf Gewebeebene durchgeführt werden, leicht zu verzerrten/vermischten Signalen führen können, die sowohl von infizierten als auch von nicht infizierten Zellen erzeugt werden, war die Anwendung der Einzelzelltechnologie für diese Arbeit von entscheidender Bedeutung", erklärte der Hauptautor, Dr. Pasquale Laise, Senior Director of Single Cells Systems Pharmacology bei DarwinHealth. „In diesem Modell konnten wir mit Hilfe der Einzelzelltechnologie eindeutig zwischen infizierten und nicht infizierten Zellen unterscheiden und so die Transkriptionseffekte von SARS-CoV-2 auf infizierte Wirtszellen auf einzigartige Weise verstärken. Dies ermöglichte es unserem Team, die spezifische Viral-Checkpoint-Signatur, die das Virus im Wirt auslöst, zu identifizieren - und sogar zu quantifizieren, indem wir die Proteinaktivität mit unserem firmeneigenen VIPER-Algorithmus bewerteten - und dadurch zuverlässig Medikamente vorherzusagen, die die Replikation während der viralen Hijack-Phase der Infektion hemmen würden."
Die Ergebnisse dieser globalen Bemühungen haben einen neuen Ansatz für die gezielte Behebung von Schwachstellen infektiöser Viren aufgezeigt, der von den herkömmlichen Strategien zur Entdeckung antiviraler Arzneimittel abweicht. „Diese Arbeit zeigt, dass sich das virale Hijacking von Wirtszellen nicht darauf beschränkt, die für die Ribonukleotid- und Proteinsynthese erforderliche Maschinerie auszunutzen - oder die angeborenen antiviralen Immunantworten zu stören -, sondern tiefer in die Mechanismen eingreift, die die transkriptionelle Identität der Wirtszelle regulieren, insbesondere diejenigen, die einen mit der Virusreplikation kompatiblen phänotypischen Zustand der Wirtszelle induzieren", erklärt Dr. Mariano Alvarez, CSO DarwinHealth. „Wichtig ist, dass wir zeigen, dass die Mechanismen, die die entführte transkriptionelle Identität der Zelle regulieren, präzise seziert werden können. Darüber hinaus haben pharmakologische Eingriffe, von denen wir vorausgesagt hatten, dass sie einen solchen Übergang blockieren würden, die Zellen effektiv in einen Zustand versetzt, in dem sie gegen eine Virusinfektion resistent sind. Dieser Ansatz könnte ein neues Paradigma für die effiziente Identifizierung wirtsspezifischer antiviraler Wirkstoffe darstellen."
Der Erfolg der Gruppe stützt sich auf Technologien und Modelle zur Entdeckung von Krebsmedikamenten, die im Califano Lab an der Columbia University entwickelt wurden. „Am bemerkenswertesten ist, dass eine Methode, die zur Untersuchung von Krebszellen und Entwicklungsprogrammen entwickelt wurde, so effektiv bei der Priorisierung von Medikamenten für eine hochvirulente Infektionskrankheit funktioniert", betonte Dr. Andrea Califano, Mitbegründer von DarwinHealth und Professor/Chair, Department of Systems Biology, Columbia University ( https://news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it). „Die Verallgemeinerbarkeit des Ansatzes legt nahe, dass dies zu einer schnellen Priorisierung von Behandlungen gegen andere Virusinfektionen und künftige Pandemien führen könnte."
„Bislang war eine auf Wirtszellen ausgerichtete Therapie (HDT) für Virusinfektionen nicht möglich. Unseres Wissens ist dies das erste Mal, dass ein integriertes experimentelles und computergestütztes biologisches Modell der Virusinfektion verwendet wurde, um die regulatorische Logik, die einer Wirtszelle von einem infizierenden Erreger aufgezwungen wird, zu analysieren und erfolgreich umzuprogrammieren, um das virale Hijacking zu erleichtern", erklärte Dr. Gideon Bosker, CEO und Mitbegründer von DarwinHealth. „Unsere firmeneigene Forschungs- und Entwicklungspipeline, die auf der VIPER-Technologie basiert, ist ideal positioniert, um von Biopharma-Partnern für das Screening, die Entdeckung und die Validierung neuer und bestehender pharmakologischer Wirkstoffe genutzt zu werden, die aufgrund von Mechanismen, die auf der Transkriptionsebene der Wirtszelle eine ‚virale Kontrazeption' bewirken, potenziell gegen ein breites Spektrum von Virusinfektionen therapeutisch wirksam sein können. Darüber hinaus können HDT-basierte Ansätze, wie der von uns beschriebene, durch die direkte Ausrichtung auf mehrere validierte Wirtsinteraktoren die Anfälligkeit für mutationsvermittelte virale Veränderungen, die eine Immunumgehung während der Infektion begünstigen, verringern."
Das DarwinHealth-Modell, über das in Communications Biology berichtet wird, kann als schnelle Methode zur Identifizierung und Überprüfung etablierter pharmakologischer Therapien mit geringer Toxizität für ein breites Spektrum von Mechanismen und viralen Erregern - einschließlich Coronaviren und Influenza - verwendet werden, um auf die Wirtszelle ausgerichtete Therapien zu identifizieren, die sich entweder als direkte, eigenständige Intervention oder als ergänzender Ansatz zu direkten antiviralen Behandlungen, einschließlich Proteaseinhibitoren und anderen Wirkstoffen, als wirksam erweisen könnten.
„Wir glauben, dass das Modell, über das wir berichten - seine Methoden, Ergebnisse und Anwendungen - einen spannenden experimentellen Ansatz für die Untersuchung von Virus-Wirtszell-Interaktionen darstellt, die sich für pharmakologische Ziele eignen", fügte Dr. Bosker hinzu. „Wir erwarten ein breites Interesse unter Wissenschaftlern, die an kritischen Themen im Bereich der Wirt-Mikroben-Interaktionen und der Arzneimittelentdeckung im Zusammenhang mit Virusinfektionen und aufkommenden Pandemien arbeiten, für die eine Beschleunigung des Entdeckungstempos und eine Verringerung der Kosten, die mit den traditionellen Arzneimittelentwicklungsprozessen verbunden sind, von größter Bedeutung sind."
Information zu DarwinHealth
DarwinHealth: Precision Therapeutics for Cancer Medicine ist ein technologieorientiertes Unternehmen im Grenzland der Krebsforschung, gegründet von CEO Gideon Bosker, MD, und Professor Andrea Califano, „Clyde and Helen Wu Professor" of Chemical Systems Biology und Leiter des Department of Systems Biology an der Columbia University. Die Technologie des Unternehmens wurde in den letzten 15 Jahren vom Califano-Labor entwickelt und ist exklusiv von der Columbia University lizenziert.
DarwinHealth verwendet eigenentwickelte systembiologische Algorithmen, um für praktisch jeden Krebspatienten die Medikamente und Kombinationstherapien mit der höchsten Wahrscheinlichkeit eines Behandlungserfolgs zu ermitteln. „Genau diese Algorithmen sind ebenfalls in der Lage, Prüf- und Kombinationspräparate mit unbekanntem Potenzial mit Blick auf ein volles Spektrum menschlicher Malignitäten sowie neuartige Krebstargets zu priorisieren", erklärte Dr. Bosker. „Das macht sie für Pharmaunternehmen von unschätzbarem Wert, die einerseits ihre Wirkstoff-Pipelines optimieren und andererseits mechanistisch verwertbare, neuartige Krebstargets und Wirkstoff-Tumor-Übereinstimmungen erforschen wollen."
DarwinHealths Leitspruch ist die Entwicklung innovativer Technologien, die in der Systembiologie verwurzelt sind, um den Behandlungserfolg für Krebspatienten zu verbessern. Seine Kerntechnologie, der VIPER-Algorithmus, kann engmaschige Module von Hauptregulatorproteinen identifizieren, die eine neue Klasse verwertbarer therapeutischer Krebstargets darstellen. Der Ansatz verläuft entlang zwei komplementärer Achsen: Zunächst unterstützen DarwinHealths Technologien die systematische Identifizierung und Validierung krankheitsrelevanter Zielmoleküle auf grundlegenderer und tieferer Ebene der regulatorischen Logik der Krebszelle. Auf diese Weise können wir und unsere Forschungspartner die Verwertbarkeit der nächsten Generation auf Basis fundamentaler und universellerer Tumorabhängigkeiten und -mechanismen ausnutzen. Zweitens geht es um die Wirkstoffentwicklung und -erforschung. Hier sind eben diese Technologien in der Lage, potenziell krankheitsrelevante neuartige Targets auf Basis von Hauptregulatoren und vorgelagerten Modulatoren dieser Targets zu identifizieren. Hier liefert der Oncotecture-Ansatz von DarwinHealth mit seinem Fokus auf Verdeutlichung und Targeting von Tumor-Checkpoints seine wichtigsten Lösungen und Neupositionierungs-Roadmaps, um die präzisionsorientierte Pharmaforschung und Therapie für Krebsleiden voranzubringen.
Die eigenentwickelten, auf der Präzisionsmedizin basierten Methoden, die DarwinHealth anwendet, stützen sich auf einen breiten wissenschaftlichen Literaturfundus, der von seinen Spitzenforschern hervorgebracht wurde, einschließlich DarwinHealth CSO Mariano Alvarez, PhD, der die kritische Recheninfrastruktur des Unternehmens mitentwickelt hat. Bei diesen eigenentwickelten Strategien wird die genomweite Regulations- und Signallogik der Krebszelle zurückentwickelt und analysiert, indem Daten von in silico, in vitro und in vivo Assays integriert werden. Dies liefert eine vollintegrierte Plattform für Wirkstoffcharakterisierung und -erforschung, um präzise Entwicklungsverläufe für pharmazeutische Assets zu verdeutlichen, zu beschleunigen und zu validieren, damit sie ihr volles klinisches und kommerzielle Potenzial realisieren können. Weitere Informationen finden Sie auf: www.DarwinHealth.com.
Logo - https://mma.prnewswire.com/media/966600/DarwinHealth_Logo.jpg
Pressekontakt:
Gideon Bosker,
MD,
CEO,
DarwinHealth,
Inc.,
E-Mail: GBosker@DarwinHealth.com,
Telefon: (1) 503-880-2207