Internationale Koalition veröffentlicht Entdeckung genetischer Grundlage von Motorneuronerkrankungen im Wissenschafts-Journal Science
München und London (ots)
Ingenium Pharmaceuticals AG und eine internationale Koalition von Forschungseinrichtungen kündigen heute die Publikation ihrer Forschung in Science an, in der sie eine fundamentale Entdeckung zur genetischen und molekularen Grundlage von Motorneuronerkrankungen (MND) einschliesslich der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) beschreiben. Durch diese Forschungsergebnisse wurde ein zentraler pathogenetischer Mechanismus für MND aufgeklärt. Damit wird ein wichtiger Beitrag zur weiteren Erforschung und möglicherweise auch besseren Behandlung dieses Krankheitskomplexes geleistet. ALS, auch als Lou Gehrig's Disease bekannt, ist nach Alzheimer und Parkinson die dritthäufigste Erkrankung im Bereich der neurondegenerativen Erkrankungen. Die wissentschaftlichen Arbeiten wurden von folgenden Forschungsorganisationen durchgeführt: Ingenium Pharmaceuticals AG, University College London, Queen Mary, University of London, UK Cancer Research, Technische Universität München und dem Deutschen Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit (GSF). In England wurden diese Arbeiten durch die Motor Neurone Disease Association mitfinanziert. Das Nationale Genome Network finanzierte die GSF Arbeiten.
Die heutige Publikation in Science erläutert, wie genetische Veränderungen in Genen, die in nahezu jeder Zelle aktiv sind, dennoch zu sehr distinkten Auswirkungen nur in bestimmten Zelltypen, im vorliegenden Fall zum Zelltod von Motorneuronen und damit MND führen können. Durch die Identifizierung zweier spezifischer Punktmutationen in demselben Gen, dem Dnchc1, konnten die Forschergruppen sehr präzise Säugermodelle für Motorneurondegeneration entwickeln und damit den Zusammenhang zwischen bestimmten genetischen Veränderungen und dem selektiven Absterben von Motorneuronen aufzeigen. Basierend auf dieser Entdeckung konnte bewiesen werden, dass die beschriebenen Mutationen im Dnchc1-Gen den axonalen Rücktransportmechanismus von der Nervenzellendigung zum Nervenzellkörper beeinträchtigt. Dies wiederum führt zu akkumulierenden zellulären Stoffwechselstörungen, die letztlich mit zunehmenden Alter zum spezifischen Absterben von Motorneuronen führen, ohne dass dabei andere Zelltypen beeinträchtigt wären. Das hieraus resultierende klinische Bild ist vergleichbar mit den Befunden, die beim Menschen mit ALS oder anderen motorneuronalen Störungen beobachtet werden.
"Die publizierten Ergebnisse sind hochinteressant, da sie einen grundlegenden Schritt vorwärts für das Verständnis der Pathobiologie der Motorneuronerkrankungen bedeuten, möglicherweise sogar für Neurodegeneration im allgemeinen." kommentierte Dr. Gabriele Stumm, Direktor Neurobiologie bei Ingenium Pharmaceuticals und Co-Autor der vorliegenden Arbeit. "Die wichtigste Entdeckung dabei war der Nachweis, dass die vererbte geringfügige Beeinträchtigung der Transportfunktionen in Nervenzellen tatsächlich eine medizinisch relevante umschriebene Schädigung der Motorneurone ganz ähnlich wie im Patienten bewirken kann, wie durch die hervorragende Zusammenarbeit mit den neuropathologischen Laboren von Prof. Joanne E. Martin, am Queen Mary, University of London und Prof. Jürgen Schlegel an der TU München gezeigt werden konnte."
"Die grundlegende und seit langem unbeantwortete Frage in der MND Forschung war, ob eine ursächliche Verbindung zwischen einer spezifischen Genveränderung und einem gezielten, fortschreitenden Abbau von Motorneuronen besteht" erklärt Professor Elizabeth Fischer von der Neurodegenerativen Abteilung am National Hospital for Neurology & Neurosurgery, UCL. "Dabei ist es beiden Forschergruppen unter Einsatz ähnlicher Methoden gelungen, ein verändertes Gen zu finden, welches den Schlüssel zu dieser Fragestellung liefert."
"Es ist grossartig, dass diese wissenschaftlichen Arbeiten neue Wege im Bereich der Motorneuronen Forschung aufgezeigen konnte. Es ist die Krönung von vielen Jahren der Zusammenarbeit nationaler und internationaler Teams" bemerkte Joanne E. Martin, Professor der Neuropathologie, Queen Mary, University of London.
Die Wissenschaftler benutzten die Chemikalie Ethylnitrosurea (ENU) um zufällige, punktuelle Veränderungen in den Genen des Tiermodells zu erzeugen. Dadurch gelang es, ein Modell zu identifizieren, das einen fortgeschrittenen Verlust an Muskelkraft und Bewegungsfähigkeit aufwies, vergleichbar den Symptomen und dem Krankheitsverlauf von ALS beim Menschen. Durch positionelles Klonieren konnten beide Forschergruppen die dafür verantwortliche Genveränderung identifizieren.
Darauf aufbauend liess sich in diesen zwei Krankheitsmodellen nachweisen, dass die klinischen Symptome auf zwei unterschiedliche subtile Eingriffe in die Genfunktion des Dnchc1 zurückzuführen waren. Diese Erkenntnisse zeigen deutlich, wie wertvoll die Technik der Einführung zufälliger subtiler Veränderungen im Erbgut sind, da sich in vorhergegangen Studien unter Verwendung der klassischen knock-out Technik (komplette Ausschaltung einzelner Gene) keine Brücke zur MND Forschung schlagen liess, da bei der Anwendung dieser Technik bereits die Embryonen nicht lebensfähig waren.
"Die Möglichkeit, ein Tiermodell, dessen Krankheitsbild dem der menschlichen Erkrankung sehr gut entspricht, mit einer Veränderung in einem bestimmten Gen korrelieren zu können, wird entscheidenden Einfluss auf die Entwicklung von neuen Medikamenten zur Krankheitsbekämpfung haben" kommentierte Dr. Michael C. Nehls, Vorstandvorsitzender und wissenschaftlicher Leiter der Ingenium Pharmaceuticals. "Der nächste Schritt für die Wissenschaftler von Ingenium wird sein, das Wissen in praktischen Nutzen für die betroffenen Patienten umzusetzen. Dies wird in einer Forschungskooperation mit der Universität Ulm, unter Zusammenarbeit mit Professor Ludolph, einem anerkannten Spezialisten im Bereich der ALS Behandlung, geschehen."
Dr. Hrabé de Angelis, Leiter des Instituts für Experimentelle Genetik am Deutschen Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit in München kommentiert: "Wir wären nicht in der Lage gewesen dieses Projekt ohne eine akademisch-industrielles Konsortium durchzuführen. Dieser interdisziplinäre Ansatz war ausschlaggebend für die erfolgreiche Entdeckung dieses neuen Krankheitsmechanismus. Hierdurch wurde wieder einmal deutlich: Säugetiermodelle sind entscheidend für das molekulare Verständnis von Krankheiten."
Dr. Brian Dickie, Forschungsdirektor der Motor Neurone Disease Association meint hierzu: "In den meisten aller Fällen war bisher die Ursache von MND unbekannt. Die neu gewonnen Erkenntnisse liefern vielversprechende Einblicke in die Hintergründe dieser Krankheit und dies wird uns zweifelsohne auf der Suche nach Heilung für diese Krankheit ein grosses Stück voranbringen."
Die Publikation in der Ausgabe vom 2 Mai 2003, Vol. 300, Nr. 5620, Seiten 808-812 lautet "Mutations in dynein link motor neuron degeneration to defects in retrograde transport". Autoren, die hierzu beigetragen haben, sind M. Hafezparast, R. Klocke, C. Ruhrberg, A. Marquardt, A. Ahmad-Annuar, S. Bowen, G. Lalli, A. S. Witherden, H. Hummerich, S. Nicholson, P.J. Morgan, R. Oozageer, J. V. Priestley, S. Averill, V. R. King, S. Ball, J. Peters, T. Toda, A. Yamamoto, M. Augustin, D. Korthaus, S. Wattler, P. Wabnitz, C. Dickneite, S. Lampel, F. Boehme, G. Peraus, A. Popp, M. Rudelius, J. Schlegel, H. Fuchs, M. Hrabé de Angelis, G. Schiavo, D. T. Shima, A. P. Russ, G. Stumm, J. E. Martin und E. M.C. Fisher.
Das University College London (UCL) ist seit Jahren unter den Top-3 Universitäten Grossbritaniens zu finden. Sie hat einen ausgezeichneten Ruf hinsichtlich der Qualität und Innovationsfreude Ihrer Forschung und Lehre. UCL belegt seit ihrer Gründung als dritte Universität nach Oxford und Cambridge einen führenden Platz. Der Rektor und Präsident der UCL ist Sir Derek Roberts FRS.
Queen Mary ist die viertgrösste Universität Londons. Ihre Wurzeln liegen in vier historischen Universitäten: Queen Mary College, Westfield College, St Bartholomew's Hospital Medical und das London Hospital Medical College. Sie ist eine Universität mit einem ausgeprägten Schwerpunkt auf der Forschung, die zu den 20 besten Universtitäten von Grossbritanien zählt. Geprägt wird Queen Mary auch durch eine starke internationale Ausrichtung, die sich allein dadurch belegen lässt, dass über 20 Prozent der Studenten aus dem Ausland kommen, aus über 100 verschiedenen Ländern.
Ingeniums Geschäftsmodell gründet sich auf das Wissen und die Fähigkeit von Ingenium, kritische biologische Informationen für die Erforschung und Entwicklung von Humandiagnostika und -therapeutika generieren zu können. Ingeniums biologiebasierte Technologie zur Entdeckung neuer Zielgene, Deductive Genomics(tm), umfasst die funktionale Analyse eines gesamten Säugetiergenoms, um neue Zugangspunkte für die Diagnose und Therapie humaner Erkrankungen zu identifizieren. Aus den Ergebnissen seines Deductive Genomics(tm) Programms entwickelt Ingenium gegenwärtig eine ganze Anzahl neuer Tiermodelle und neuer Zielgene in den Therapiegebieten Metabolische Erkrankungen, Neurodegeneration und Autoimmunerkrankungen. Ingenium hat Forschungskollaborationen mit Elan Corporation, F. Hoffmann-La Roche AG, Sequenom Inc. und Lynkeus Biotech GmbH, zusätzlich zu einer Vielzahl akademischer Forschungskollaborationen mit führenden Universitäten im In- und Ausland. Ingenium wird getragen von einer grossen Zahl internationaler institutioneller Investoren und verfügt über ein erfahrenes Managementteam, erstklassige externe Berater und ein ständig anwachsendes Patentportfolio.
Die Motor Neurone Disease Association ist die einzige Organisation Ihrer Art in England, Wales und Nordirland, die sich um MND- Patienten bemüht. Durch sie wird ein Grossteil der MND Projekte in Grossbritanien finanziert und unterstützt. Momentan sind es 29 wissenschaftliche Projekte, deren Radius von Grundlagenwissenschaft zur Krankheitsursache bis hin zur Forschung im Gesundheits- und Sozialen Bereich reichen. Die Vereinigung stellt auch allgemeine Informationen, Rat und sonstige Unterstützung für Betroffene und deren Angehörige zur Verfügung.
An English language version of this release is available at www.ingenium-ag.com
Kontakt:
Ingenium
Gretchen Schweitzer
Tel. +49/89/85652398
E-Mail: gretchen.schweitzer@ingenium-ag.com
UCL
Heidi Foden
Tel. +44/20/76791621
E-Mail: h.foden@ucl.ac.uk
Queen Mary
Sally Webster
Tel. + 44/207/8825404
E-Mail: s.webster@qmul.ac.uk
MNDA
Gayle Sweet
Tel. +44/1604/611840
E-Mail: gayle.sweet@mndassociation.org