JAMA publiziert EVEREST Studienergebnisse: neuer Vasopressin Rezeptor Antagonist, Tolvaptan, bessert Symptome von Herzinsuffizienz-Patienten
Uxbridge, England (ots/PRNewswire)
Die Ergebnisse des klinischen Entwicklungsprogramms EVEREST (Efficacy of Vasopressin antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan), die heute im JAMA (Journal der American Medical Association) veröffentlicht wurden, zeigten, dass die ein Mal tägliche, orale Einnahme von Tolvaptan die Anzeichen und Symptome von akut dekompensierter Herzinsuffizienz (ADHF) bei hospitalisierten Patienten,[1] mit einem günstigen Kurz- und Langzeit Sicherheits-/Toleranzprofil verbessert.
Das EVEREST Studienprogramm, das insgesamt 4.133 ADHF Patienten umfasst, besteht aus drei Studien: zwei identische Kurzzeit-Pivotalstudien, die Tolvaptan im Vergleich zu Placebo am siebten Tag oder bei Entlassung untersuchten, was immer früher erfolgte und eine Studie über die Langzeitergebnisse, bei der Patienten nach der Entlassung während mindestens 60 Behandlungstagen evaluiert werden.[1, 2, 2]
Die Patienten der EVEREST Studien wurden mit der optimalen Standardtherapie behandelt, einschliesslich mit Diuretika, Digoxin, ACE-Hemmern, Angiotensin II Rezeptorblockern, Aldosteron-Blockern, Beta-Blockern, Nitraten und/oder Hydralazin und wurden dann zur begleitenden Therapie mit Tolvaptan oder mit Placebo randomisiert.
Bei den Kurzzeitstudien führte Tolvaptan, der erste, orale Vasopressin-Antagonist, zu einer statistisch signifikanten Verbesserung gegenüber Placebo am primären Endpunkt, zusammengesetzt aus dem vom Patienten eingeschätzten, globalen klinischen Status und der Gewichtsveränderung am Tag 7 oder bei der Entlassung (P=0,0004, P<0,0001). Während die Verbesserungen in beiden Skalen numerisch zu Gunsten von Tolvaptan ausfielen, so war die Veränderung des durchschnittlichen Körpergewichtes am Tag 7 oder bei Entlassung mit Tolvaptan bei beiden Kurzzeit-Studien signifikant grösser, als mit Placebo. Gewichtsreduktionen von 3,35 kg und 2,73 kg (P<0,0001) und 3,77 kg und 2,79 kg (P<0,0001), wurden bei jeder Studie mit Tolvaptan und Placebo bzw. beobachtet[1].
Bei der Langzeit-Studie wurde Tolvaptan bei keinem der primären Endpunkte der Langzeitstudie anders als Placebo eingesetzt: Todesfälle aller Ursachen (P=0,68) oder der kombinierte Endpunkt von kardiovaskulären (CV) Todesfällen oder Hospitalisierung wegen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz (P=0,55). In einer vorspezifizierten Analyse bezüglich Nicht-Inferiorität zu Placebo wurde Tolvaptan als nicht-inferior zu Placebo bei beiden primären Endpunkten bezeichnet. Somit hat Tolvaptan die Langzeit-Ergebnisse der Mortalität oder Hospitalisierung bei Herzinsuffizienz versus Placebo weder verbessert, noch verschlechtert.
Professor Karl Swedberg, Leiter der Abteilung für Notfall- und kardiovaskuläre Medizin, Universität Göteborg, Schweden und Mitglied des Lenkungsausschusses meinte dazu: "Herzinsuffizienz ist Ernst zu nehmen und äusserst belastend. Die Prognose für diese Patienten ist sehr schlecht, fast 40 Prozent der Patienten sterben innerhalb eines Jahres nach dem ersten Krankenhausaufenthalt.[3][4]. Neue Behandlungen werden dringend benötigt und die Ergebnisse von EVEREST sind sehr viel versprechend. Tolvaptan ist der erste Vasopressin-Antagonist, der innerhalb kurzer Zeit symptomatische Vorteile zeigt und ein gutes Langzeit-Sicherheitsprofil aufweist".[5]
Tolvaptan ist ein neuartiges, für die experimentelle Forschung freigegebenes, kleines Molekül, das als Antagonist des Vasopressin V2 Rezeptors entwickelt wurde, der eine Rolle in der Regulation der Flüssigkeitsretention der Nieren spielt. Die Mehrheit der wegen ADHF, der Verschlimmerung von chronischer Herzinsuffizienz, hospitalisierten Patienten werden mit Diuretika behandelt, um die Ausscheidung von Flüssigkeit zu erhöhen. Im Gegensatz zu Diuretika wurde Tolvaptan dazu entwickelt, die Ausscheidung von elektrolytfreiem Wasser zu verstärken, bekannt als Aquaresis.
Bei den EVEREST Kurzzeit-Studien berichteten signifikant mehr Patienten in den Tolvaptan-Gruppen über Verbesserungen der Atemnot am ersten Tag, verglichen mit den Placebogruppen (P=0,0004, P=0,0002) mit Patienten mit Atemnot auf der Basislinie. Das von den Forschern bewertete Beinödem an Tag 7 oder bei Entlassung war in einer der Kurzzeit-Studien (P=0,020) signifikant geringfügiger und zeigte in der zweiten Studie (P=0,065) bei Patienten mit einem Ödem an der Basislinie[1] einen Trend. Darüber hinaus reduzierte der Einsatz von Tolvaptan das Körpergewicht der Patienten am ersten Tag der Behandlung in beiden Kurzzeitstudien(P<0,0001) signifikant.
Die langfristigen Tolvaptan-Daten waren konsistent mit jenen, die von den klinischen Kurzzeit-Studien berichtet wurden. Besonders die Langzeitbehandlung mit Tolvaptan reduzierte das Körpergewicht der Teilnehmer während der gesamten Studie signifikant (bis zu und einschliesslich 56 Wochen dauernde Behandlung) verglichen mit Placebo (LOCF Analyse, P<0,05). Darüber hinaus erzielten Patienten mit einer Hyponaträmie an der Basislinie (Serum Natrium Konzentration geringer als 134 mEq/L), die mit Tolvaptan behandelt wurden, grössere Anstiege der Natrium-Konzentrationen, als jene, die mit einem Placebo behandelt wurden, nämlich bereits am Tag 7 oder bei Entlassung (P<0,0001) und während der Langzeitstudie bis zu und einschliesslich 56 Wochen (P<0,05).
Nebenwirkungen, die zum Absetzen des Studien-Medikamentes führten, traten bei 6,5 Prozent der Tolvaptan-Patienten und bei 5,5 Prozent der Placebo-Patienten auf. Häufige Nebenwirkungen, die Tolvaptan zugeschrieben wurden, waren trockener Mund und Durst, was den pharmakologischen Wirkungen von Tolvaptan entspricht[1, 2]. Darüber hinaus kam es bei 1,7 Prozent der Tolvaptan-Patienten zu Hypernaträmie, verglichen mit 0,5 % der Placebo-Patienten.
"EVEREST erweitert das Rüstzeug an Daten über Tolvaptan und seine potentiellen Anwendungen", sagte Kazumichi Kobayashi, Chairman & CEO von Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc. "Tolvaptan, als einer unserer am weitesten fortgeschrittenen Kandidaten für die Therapie ist beispielgebend für Otsukas Knowhow in der Forschung und Entwicklung von Arzneimitteln".
Otsuka erforscht Tolvaptan als potentielle Behandlung von Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, Hyponaträmie oder polyzystische Nierenerkrankung. Es ist derzeit nicht zur Anwendung zugelassen.
Redaktionelle Hinweise:
EVEREST
EVEREST ist eine richtungweisende, prospektive, internationale, randomisierte, Placebo-kontrollierte Multicenter-Doppelblindstudie durchgeführt von 2003 bis 2006 an 432 Standorten in Nordamerika, Südamerika und Europa. Die EVEREST-Forschungspartner haben Patienten mit sich verschlechternder, kongestiver Herzinsuffizienz randomisiert, die eine links-ventrikulare Ejektionsfraktion (LVEF) von 40 Prozent oder weniger innerhalb von 48 Stunden ab ihrer Hospitalisierung aufwiesen, um entweder 30 Milligramm (mg) Tolvaptan ein Mal täglich oder ein Placebo bis zum Ende der Langzeit-Studie zu erhalten. Darüber hinaus konnten die behandelnden Ärzte zwischen konventionellen Therapien für ihre Patienten wählen, einschliesslich Diuretika, Digoxin, ACE-Hemmer, Angiotensin II Rezeptor-Blocker, Aldosteron-Blocker, Beta-Blocker, Nitrate und/oder Hydralazin. Bei den Kurzzeit-Studien entfielen 74,4 Prozent der Teilnehmer auf Männer, die durchschnittlich älter als 65 Jahre waren[1].
Herzinsuffizienz
Mehr als 14 Mio. Menschen in Europa[6] und fünf Mio. Einwohner der USA[7] leiden an Herzinsuffizienz (HF), einer ernsten, chronischen Krankheit, bei der das Herz das Blut nicht mehr richtig pumpen kann. Die direkten und indirekten Gesundheitskosen in den USA, die HF zugeordnet werden, belaufen sich auf etwa USD 28 Mrd., schätzt ACC.4 Die Mehrheit der Patienten, die wegen ADHF hospitalisiert werden, der Verschlechterung von chronischer HF, die 1 Mio. US-Einwohner betrifft, haben Ödeme oder zu viel Körperflüssigkeit, die mit Diuretika behandelt werden, um die Flüssigkeit auszuscheiden. Diuretika können jedoch potentiell schädliche Nebenwirkungen haben, einschliesslich Elektrolyt-Anomalien, Nierendysfunktion und niedrigen Blutdruck.
Näheres über Otsuka Pharmaceutical Development and Commercialisation Inc.
Otsuka Pharmaceutical Development and Commercialization, Inc. beschäftigt sich mit allen Phasen der klinischen Forschung und Entwicklung von innovativen Gesundheitsprodukten, um bisher nicht abgedeckte medizinische Bedürfnisse zu befriedigen. OPDC ist in der wissenschaftlichen Welt gut etabliert als eine weltweit aktive Organisation, die eine führende Rolle in der Forschung und Entwicklung von Otsukas ethischen Gesundheitsprodukten spielt. Das Unternehmen widmet sich der Verbesserung der Lebensqualität und der Gesundheit von Patienten rund um den Globus mit einem besonderen Augenmerk auf Forschung und Entwicklung auf den Gebieten der kardiovaskulären , neurologischen, renalen und respiratorischen Erkrankungen, sowie Krebs und ophthalmischen Erkrankungen. OPDC gehört zur Otsuka Pharmaceutical Group, die 87 Unternehmen mit etwa 27.000 Mitarbeitern weltweit umfasst. Für weitere Informationen, besuchen Sie bitte www.otsuka-europe.com
JAMA Veröffentlichungen:
Konstam, MA, et al., "Effects of Oral Tolvaptan in Patients Hospitalized for Worsening Heart Failure: Results of the EVEREST Outcome Trial." JAMA 2007: ISSUE NO.: PAGE NOs.
Gheorghiade, M, et al., "Short-Term Clinical Effects of Tolvaptan, an Oral Vasopressin Antagonist, in Patients Hospitalized for Heart Failure: Results of the EVEREST Clinical Status Trials." JAMA 2007: ISSUE NO.: PAGE NOs.
Referenzen:
[1] Gheorghiade M, Konstam MA, Burnett JC, et al. Short-Term Clinical Effects of Tolvaptan, an Oral Vasopressin Antagonist, in Patients Hospitalized for Heart Failure: Results of the EVEREST Clinical Status Trials. JAMA (to be published March 28, 2007).
[2] Gheorghiade M, Orlandi C, Burnett JC, et al. Rationale and Design of the Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy of Vasopressin Antgagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan (EVEREST). J Card Fail 2005;11(4):260-9.
[3] Blackledge HM, Tomlinson J, et al. Prognosis for patients newly admitted to hospital with heart failure: survival trends in 12 220 index admissions in Leicestershire 1993-2001. Heart 2003;89:615-620
[4] Schaufelberger M, Swedberg K, Koster F et al. Decreasing one-year mortality and hospitalization rates for heart failure in Sweden; Data from the Swedish Hospital Discharge Registry 1988 to 2000. Eur Heart J 2004;25(4):300-7.
[5] Konstam MA, Burnett JC, Gheorghiade M, et al. Effects of Oral Tolvaptan in Patients Hospitalized for Worsening Heart Failure: Results of the EVEREST Outcome Trial. JAMA (to be published March 28, 2007.
[6] SHAPE Survey Results to the General Public, Annual Congress of the European Society of Cardiology in Vienna, September 2003.
[7] ACC News Release, "American College of Cardiology / American Heart Association guidelines: New heart failure guidelines stress early diagnosis and treatment," August 16, 2005. Accessed at http://w ww.acc.org/media/releases/highlights/2005/aug05/hf%5Fguideline%5Fupda te.htm on March 1, 2007.
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