13.12.2021 – 15:54

Daten der Phase III zeigen: TIBSOVO® (Ivosidenib-Tabletten) in Kombination mit Azacitidin verbessert signifikant das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei Patienten mit zuvor unbehandelter IDH1-mutierter akuter myeloischer Leukämie

TIBSOVO in Kombination mit Azacitidin im Vergleich zu Placebo plus Azacitidin zeigte auch eine signifikante Verbesserung der vollständigen Remissionsrate, der vollständigen Remission und der vollständigen Remission mit partieller hämatologischer Erholungsrate und objektiver Ansprechrate.

Das Sicherheitsprofil war positiv und konsistent mit zuvor veröffentlichten Daten.

Daten aus der AGILE-Studie der Phase III an Patienten mit zuvor unbehandelter IDH1-mutierter akuter myeloischer Leukämie werden in einer mündlichen Sitzung am Montag, den 13. Dezember 2021, und im offiziellen Presseprogramm der 63. Jahrestagung der American Society of Hematology vorgestellt.

Servier, ein wachsender Marktführer in der Onkologie, der sich verpflichtet hat, seinen Patienten ein Morgen zu bringen, gab heute Daten der Phase III aus der globalen AGILE-Studie bekannt, die belegt, dass TIBSOVO® (Ivosidenib-Tabletten) in Kombination mit der Chemotherapie Azacitidin das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben im Vergleich zu Azacitidin plus Placebo bei Erwachsenen mit zuvor unbehandelter IDH1-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) signifikant verbessert hat, die keine Kandidaten für eine intensive Chemotherapie sind. Diese Daten werden in einer mündlichen Sitzung am Montag, den 13. Dezember 2021, von 2:45 Uhr bis 4:15 Uhr ET sowie in der Zusammenfassung Nr. 697 und im offiziellen Presseprogramm während der 63. Jahrestagung der American Society of Hematology vorgestellt.

Die Behandlung mit TIBSOVO in Kombination mit Azacitidin zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des ereignisfreien Überlebens (event-free survival, EFS) (Hazard Ratio [HR] = 0,33, 95 % KI 0,16, 0,69, 1-seitiger P = 0,00111,2). Darüber hinaus zeigte die Kombination von TIBSOVO mit Azacitidin eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) (HR = 0,44 [95 % KI 0,27, 0,73]; 1-seitiger P = 0,0005), mit einem medianen OS von 24,0 Monaten im Arm mit Ivosidenib + Azacitidin gegenüber 7,9 Monaten im Arm mit Placebo + Azacitidin.

„Diese signifikanten Erkenntnisse aus der AGILE-Studie der Phase III für TIBSOVO unterstützen unseren wachsenden Evidenzbestand, der die Begründung unterstützt, IDH1-Mutationen frühzeitig bei Blutkrebs wie akuter myeloischer Leukämie anzugreifen", sagte Susan Pandya, M.D., Vice President Clinical Development & Head of Cancer Metabolism Global Development Oncology & Immuno-Oncology, Servier Pharmaceuticals. „Bis zu 10 Prozent der Patienten mit AML haben Mutationen im IDH1-Enzym, und die aktuellen Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt, insbesondere für diejenigen, die neu diagnostiziert wurden und nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind."

Zusätzliche Studienergebnisse Die Prüfärzte berichteten die Ergebnisse der wichtigsten sekundären Endpunkte der AGILE-Studie, einschließlich:

Die Rate der vollständigen Remission (complete remission, CR) betrug 47,2 % (n=34/72) für TIBSOVO in Kombination mit Azacitidin vs. 14,9 % (n=11/74) für Placebo plus Azacitidin (p < 0,0001).
Die CR + vollständige Remission mit partieller hämatologischer Erholungsrate (CR + CRh-Rate) betrug 52,8 % (n=38/72) für TIBSOVO in Kombination mit Azacitidin vs. 17,6 % (n=13/74) für Placebo plus Azacitidin (p < 0,0001).
Die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) betrug 62,5 % (n=45/72) für TIBSOVO in Kombination mit Azacitidin vs. 18,9 % (n=14/74) für Placebo plus Azacitidin (p < 0,0001).

„Wir freuen uns über das Potenzial, Patienten mit zuvor unbehandelter IDH1-mutierter AML eine neue Behandlungsoption zu bieten. Dies erweitert den signifikanten klinischen Nutzen für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und IDH1-Mutation weiter", sagte Patrick Therasse, M.D., Ph.D., Vice President, Head of Late Stage and Life Cycle Management, und Acting Head Oncology and Immuno-Oncology Therapeutic Area, Servier Group.

„Akute myeloische Leukämie ist eine schnell fortschreitende Art von Krebs, und die Prognose ist oft schlecht", sagte Stephane De Botton, M.D. Ph.D., Hauptprüfarzt und Head of Multidisciplinary Hematology Committee am Institut Gustave Roussy Villejuif, Frankreich. „Unser Ziel bei der Behandlung ist es, das Gesamtüberleben zu verlängern, und der beeindruckende klinische Nutzen nach der Behandlung mit TIBSOVO in Kombination mit Azacitidin ist für diese Patienten mit zuvor unbehandelter IDH1-mutierter akuter myeloischer Leukämie unglaublich vielversprechend."

Häufige unerwünschte Ereignisse (adverse event, AE) aller Grade, die bei mehr als 20 Prozent der Patienten auftraten, die TIBSOVO in Kombination mit Azacitidin vs. Placebo plus Azacitidin erhielten, waren Übelkeit (42,3 % vs. 38,4 %), Erbrechen (40,8 % vs. 26,0 %), Diarrhö (35,2 % vs. 35,6 %), Pyrexie (33,8 % vs. 39,7 %), Anämie (31,0 % vs. 28,8 %), febrile Neutropenie (28,2 % vs. 34,2 %), Thrombozytopenie (28,2 % vs. 20,5 %), Neutropenie (28,2 % vs. 16,4 %), Obstipation (26,8 % vs. 52,1 %) und Pneumonie (23,9 % vs. 31,5 %).

Servier befindet sich in Gesprächen mit den Aufsichtsbehörden bezüglich der Einreichungen zur Erweiterung der derzeit zugelassenen Indikationen für TIBSOVO.

TIBSOVO[*] ist derzeit in den USA als Monotherapie für die Behandlung von Erwachsenen mit IDH1-mutierter rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) und für Erwachsene mit neu diagnostizierter IDH1-mutierter AML, die ≥ 75 Jahre alt sind oder Komorbiditäten aufweisen, die die Anwendung einer intensiven Induktionschemotherapie ausschließen, zugelassen. Kürzlich wurde TIBSOVO als erste und einzige zielgerichtete Therapie für Patienten mit zuvor behandeltem IDH1-mutierten Cholangiokarzinom zugelassen.

Über die NCT03173248 AGILE-Studie der Phase III zu AML Die AGILE-Studie ist eine globale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie der Phase III zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von TIBSOVO in Kombination mit Azacitidin im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Azacitidin bei Erwachsenen mit zuvor unbehandelter IDH1-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die keine Kandidaten für eine intensive Chemotherapie sind (≥ 75 Jahre alt oder weisen Komorbiditäten auf, was die Anwendung einer intensiven Induktionschemotherapie ausschließt). Der primäre Endpunkt der Studie ist EFS, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Behandlungsversagen, Rückfall von Remission oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt. Behandlungsversagen ist definiert als Versäumnis, eine vollständige Remission (CR) bis Woche 24 zu erreichen.

Andere wichtige sekundäre Endpunkte umfassten die vollständige Remissionsrate (CR-Rate), definiert als der Anteil der Teilnehmer, die eine CR erreichen; Gesamtüberleben (OS), definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des Todes aufgrund jeglicher Ursache; CR und vollständige Remission mit partieller hämatologischer Erholungsrate (CRh), definiert als der Anteil der Teilnehmer, die ein CR oder CRh erreichen; und objektive Ansprechrate (ORR), definiert als die Rate der CR, CR mit unvollständiger hämatologischer Genesung (CRi) (einschließlich CR mit unvollständiger Thrombozytenregeneration [CRp]), partielle Remission (partial remission, PR) und morphologischer leukämiefreier Zustand (morphologic leukemia-free state, MLFS).

Über akute myeloische Leukämie Akute myeloische Leukämie (AML) ist ein Krebs des Blutes und des Knochenmarks, der durch eine schnelle Krankheitsprogression gekennzeichnet ist und die häufigste akute Leukämie ist, die Erwachsene mit etwa 20.000 neuen Fällen in den USA betrifft, und 43.000 Fälle in Europa jedes Jahr3,4. Die Mehrheit der Patienten mit AML erlebt irgendwann einen Rückfall. Eine rezidivierte oder refraktäre AML hat eine schlechte Prognose5. Die fünfjährige Überlebensrate beträgt etwa 27 %3. Bei 6 bis 10 Prozent der AML-Patienten blockiert das mutierte IDH1-Enzym die normale Differenzierung der Blutstammzellen und trägt zur Entstehung einer akuten Leukämie bei6.

Über Servier Pharmaceuticals Servier Pharmaceuticals, LLC ist ein kommerzielles Unternehmen mit einer Leidenschaft für Innovation und Verbesserung des Lebens von Patienten, ihren Familien und Betreuern. Als privat geführtes Unternehmen hat Servier die einzigartige Freiheit, seine Zeit und Energie so aufzuwenden, dass diejenigen, die unsere Behandlung und Versorgung benötigen, an erster Stelle stehen. Dabei wird das zukünftige Wachstum durch Innovation in Bereichen mit ungedecktem medizinischem Bedarf angetrieben.

Als wachsender Marktführer in der Onkologie hat sich Servier dazu verpflichtet, Lösungen zu finden, die die heutigen Herausforderungen angehen. Das Onkologie-Portfolio des Unternehmens an innovativen Medikamenten wurde entwickelt, um einer größeren Anzahl von Patienten über das gesamte Spektrum der Erkrankungen und bei einer Vielzahl von Tumorarten mehr lebensrettende Behandlungen zu ermöglichen.

Servier ist der Ansicht, dass Kooperation für die Förderung von Innovation von grundlegender Bedeutung ist, und baut aktiv Allianzen, Akquisitionen, Lizenzabkommen und Partnerschaften auf, die Lösungen bieten und den Zugang zu Therapien beschleunigen. Mit unserer kommerziellen Expertise, unserer globalen Reichweite, unserer wissenschaftlichen Expertise und unserem Engagement für klinische Exzellenz setzt sich Servier Pharmaceuticals dafür ein, den Patienten, denen wir dienen, das Versprechen einer Zukunft zu geben.

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Über die Servier Group Servier ist eine globale pharmazeutische Gruppe, die von einer Stiftung geleitet wird. Mit einer starken internationalen Präsenz in 150 Ländern und einem Gesamtumsatz von 4,7 Milliarden Euro im Jahr 2020 beschäftigt Servier weltweit 22.500 Mitarbeiter. Servier ist eine unabhängige Gruppe, die jedes Jahr über 20 % ihres Markenumsatzes in Forschung und Entwicklung investiert. Um therapeutische Innovationen zum Wohle der Patienten zu beschleunigen, setzt sich die Gruppe für offene und kollaborative Innovationen mit akademischen Partnern, pharmazeutischen Gruppen und Biotech-Unternehmen ein. Und es integriert die Stimme des Patienten in den Kern seiner Aktivitäten.

Als führendes Unternehmen in der Kardiologie ist es das Ziel der Servier Group, ein renommierter und innovativer Akteur in der Onkologie zu werden. Ihr Wachstum basiert auf einem nachhaltigen Engagement für kardiovaskuläre und metabolische Erkrankungen, Onkologie, Neurowissenschaften und immuninflammatorische Erkrankungen. Um den Zugang zur Gesundheitsversorgung für alle zu fördern, bietet die Servier Group auch eine Reihe von qualitativ hochwertigen Generika an, die die meisten Pathologien abdecken.

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Über TIBSOVO® (Ivosidenib-Tabletten)

Akute myeloische Leukämie (AML)

Lokal fortgeschrittenes oder metastatisches Cholangiokarzinom

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TIBSOVO ist ein Isocitratdehydrogenase-1-Inhibitor (IDH1-Inhibitor), der für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer anfälligen IDH1-Mutation indiziert ist, wie durch einen von der FDA zugelassenen Test nachgewiesen mit:
- Neu diagnostizierte AML; Patienten, die ≥ 75 Jahre alt sind oder Komorbiditäten aufweisen, die die Anwendung einer intensiven Induktionschemotherapie ausschließen.
- Rezidivierte oder refraktäre AML. - Lokal fortgeschrittenes oder metastatisches Cholangiokarzinom, das zuvor behandelt wurde. WARNUNG: DIFFERENZIERUNGSSYNDROM BEI AML Patienten, die mit TIBSOVO behandelt wurden, hatten Symptome eines Differenzierungssyndroms, das tödlich verlaufen kann, wenn es nicht behandelt wird. Zu den Symptomen können Fieber, Dyspnoe, Hypoxie, Lungeninfiltrate, Pleura- oder Perikarderguss, schnelle Gewichtszunahme oder peripheres Ödem, Hypotonie und Leber-, Nieren- oder Multiorgandysfunktion gehören. Wenn ein Differenzierungssyndrom vermutet wird, die Kortikosteroidtherapie und die hämodynamische Überwachung bis zum Abklingen der Symptome einleiten. In der klinischen Studie erlebten 25 % (7/28) der Patienten mit neu diagnostizierter AML und 19 % (34/179) der Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML, die mit TIBSOVO behandelt wurden, ein Differenzierungssyndrom. Das Differenzierungssyndrom ist mit einer schnellen Proliferation und Differenzierung myeloischer Zellen assoziiert und kann lebensbedrohlich oder tödlich sein, wenn es nicht behandelt wird. Die Symptome des Differenzierungssyndroms bei Patienten, die mit TIBSOVO behandelt wurden, umfassten nicht-infektiöse Leukozytose, peripheres Ödem, Pyrexie, Dyspnoe, Pleuraerguss, Hypotonie, Hypoxie, Lungenödem, Pneumonitis, Perikarderguss, Ausschlag, Flüssigkeitsüberlastung, Tumorlysesyndrom und Kreatininzunahme. Von den 7 Patienten mit neu diagnostizierter AML, bei denen ein Differenzierungssyndrom auftrat, erholten sich 6 (86 %) Patienten. Von den 34 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML, die ein Differenzierungssyndrom erlitten, erholten sich 27 (79 %) Patienten nach der Behandlung oder nach einer Dosisunterbrechung von TIBSOVO. Das Differenzierungssyndrom trat bereits 1 Tag und bis zu 3 Monate nach Beginn der TIBSOVO-Behandlung auf und wurde mit oder ohne gleichzeitige Leukozytose beobachtet.
Wenn ein Differenzierungssyndrom vermutet wird, beginnen Sie Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 Stunden (oder eine äquivalente Dosis eines alternativen oralen oder i.v. Kortikosteroids) und eine hämodynamische Überwachung bis zur Verbesserung. Wenn eine begleitende nicht-infektiöse Leukozytose beobachtet wird, beginnen Sie die Behandlung mit Hydroxyharnstoff oder Leukapherese, wie klinisch indiziert. Kortikosteroide und Hydroxyharnstoff nach Abklingen der Symptome auslaufen lassen und Kortikosteroide mindestens 3 Tage lang verabreichen. Die Symptome des Differenzierungssyndroms können mit einem vorzeitigen Absetzen der Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Hydroxyharnstoff erneut auftreten. Wenn schwere Anzeichen und/oder Symptome länger als 48 Stunden nach Beginn der Kortikosteroide anhalten, unterbrechen Sie TIBSOVO, bis die Anzeichen und Symptome nicht mehr schwerwiegend sind.
Patienten, die mit TIBSOVO behandelt werden, können eine QT (QTc)-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmien entwickeln. Die gleichzeitige Anwendung von TIBSOVO mit Medikamenten, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika, Fluorchinolone, Triazol-Antimykotika, 5-HT3-Rezeptorantagonisten), und CYP3A4-Inhibitoren können das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls erhöhen. Durchführung der Überwachung von Elektrokardiogrammen (EKGs) und Elektrolyten. Bei Patienten mit angeborenem Long-QTc-Syndrom, kongestiver Herzinsuffizienz oder Elektrolytanomalien oder bei Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, kann eine häufigere Überwachung erforderlich sein.
TIBSOVO unterbrechen, wenn QTc auf mehr als 480 ms und weniger als 500 ms ansteigt. TIBSOVO unterbrechen und reduzieren, wenn QTc auf mehr als 500 ms ansteigt. Die Behandlung mit TIBSOVO bei Patienten, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls mit Anzeichen oder Symptomen einer lebensbedrohlichen Arrhythmie entwickeln, dauerhaft abbrechen.
Das Guillain-Barré-Syndrom kann sich bei Patienten entwickeln, die mit TIBSOVO behandelt werden. Patienten, die TIBSOVO einnehmen, auf das Auftreten neuer Anzeichen oder Symptome einer motorischen und/oder sensorischen Neuropathie, wie einseitige oder bilaterale Schwäche, sensorische Veränderungen, Parästhesien oder Atembeschwerden, überwachen. TIBSOVO bei Patienten, bei denen das Guillain-Barré-Syndrom diagnostiziert wurde, dauerhaft absetzen.
- Bei Patienten mit AML gehören zu den häufigsten unerwünschten Reaktionen – einschließlich Laboranomalien (≥ 20 %) – verringertes Hämoglobin (60 %), Müdigkeit (43 %), Arthralgie (39 %), verringertes Kalzium (39 %), verringertes Natrium (39 %), Leukozytose (38 %), Durchfall (37 %), verringertes Magnesium (36 %), Ödem (34 %), Übelkeit (33 %), Dyspnoe (32 %) erhöhte Harnsäure (32 %), verringertes Kalium (32 %), erhöhte alkalische Phosphatase (30 %), Schleimhautentzündung (28 %), erhöhte Aspartataminotransferase (27 %), verringerte Phosphatase (25 %), verlängerte Elektrokardiogramm-QT (24 %), Ausschlag (24 %), erhöhtes Kreatinin (24 %), Husten (23 %), verminderter Appetit (22 %), Myalgie (21 %), Obstipation (20 %) und Pyrexie (20 %).
- Bei Patienten mit neu diagnostizierter AML waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen des Grades ≥ 3 (≥ 5 %) Müdigkeit (14 %), Differenzierungssyndrom (11 %), verlängerte Elektrokardiogramm-QT (11 %), Durchfall (7 %), Übelkeit (7 %) und Leukozytose (7 %). Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen (≥ 5 %) waren Differenzierungssyndrom (18 %), verlängerte Elektrokardiogramm-QT (7 %) und Müdigkeit (7 %). Es gab einen Fall eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES).
- Bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen des Grades ≥ 3 (≥ 5 %) Differenzierungssyndrom (13 %), verlängerte Elektrokardiogramm-QT (10 %), Dyspnoe (9 %), Leukozytose (8 %) und Tumorlysesyndrom (6 %). Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen (≥ 5 %) waren Differenzierungssyndrom (10 %), Leukozytose (10 %) und verlängerte Elektrokardiogramm-QT (7 %). Es gab einen Fall von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML).
- Bei Patienten mit Cholangiokarzinom waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 15 %) Müdigkeit (43 %), Übelkeit (41 %), Bauchschmerzen (35 %), Durchfall (35 %), Husten (27 %), verminderter Appetit (24 %), Aszites (23 %), Erbrechen (23 %), Anämie (18 %) und Hautausschlag (15 %). Die häufigsten Laboranomalien (≥ 10 %) waren Hämoglobinverlust (40 %), erhöhte Aspartataminotransferase (34 %) und erhöhtes Bilirubin (30 %). Reduzierung der TIBSOVO-Dosis mit starken CYP3A4-Inhibitoren. Überwachen Sie die Patienten auf ein erhöhtes Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls.
Gleichzeitige Anwendung mit TIBSOVO vermeiden.
Gleichzeitige Anwendung mit TIBSOVO vermeiden.
Gleichzeitige Anwendung mit TIBSOVO vermeiden. Wenn die gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, die Patienten auf ein erhöhtes Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls überwachen.
Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, und aufgrund des Potenzials für Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, raten Sie Frauen, während der Behandlung mit TIBSOVO und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
1. Datei auf Akte. Servier. 30. Juli 2021
2. ClinicalTrials.gov. Studie zu AG-120 (Ivosidenib) vs. Placebo in Kombination mit Azacitidin bei Patienten mit zuvor unbehandelter akuter myeloischer Leukämie mit einer IDH1-Mutation (AGILE). Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248 (https://c212.net/c/link/?t=0&l=de&o=3385587-1&h=1201983975&u=https%3A%2F%2Fclinicaltrials.gov%2Fct2%2Fshow%2FNCT03173248&a=https%3A%2F%2Fclinicaltrials.gov%2Fct2%2Fshow%2FNCT03173248) . Zugriff im Juli 2021.
3. National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer Stat Facts: Acute Myeloid Leukemia (AML). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html . Zugriff im Juli 2021.
4. American Cancer Society. Acute Myeloid Leukemia (AML). https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf (https://c212.net/c/link/?t=0&l=de&o=3385587-1&h=1316058649&u=https%3A%2F%2Fwww.cancer.org%2Fcontent%2Fdam%2FCRC%2FPDF%2FPublic%2F8674.00.pdf&a=https%3A%2F%2Fwww.cancer.org%2Fcontent%2Fdam%2FCRC%2FPDF%2FPublic%2F8674.00.pdf) . Zugriff im Juli 2021.
5. Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Genes Cancer . 2011; 2:95-107.
6. DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions from Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med 2018;378:2386-98. [*] Servier verfügt über eine exklusive Kooperations- und Lizenzvereinbarung mit CStone für die Entwicklung und Vermarktung von TIBSOVO (Ivosidenib-Tabletten) auf dem chinesischen Festland, in Taiwan, Hongkong, Macau und Singapur.
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