The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research
DIE MICHAEL J. FOX FOUNDATION GIBT BEDEUTENDEN DURCHBRUCH BEI DER SUCHE NACH PARKINSON-BIOMARKER BEKANNT
New York (ots/PRNewswire)
- Neue Veröffentlichung in The Lancet Neurology bestätigt, dass eine Schlüsselpathologie der Parkinson-Krankheit jetzt durch die Untersuchung der Rückenmarksflüssigkeit von lebenden Patienten identifiziert werden kann
- Der im Rahmen der Parkinson Progression Markers Initiative als Goldstandard validierte Test zeigt eine Sensitivität von mehr als 90 % bei Menschen mit typischer Parkinson-Pathologie und ist häufig schon vor dem Auftreten von Symptomen positiv.
- Die Ergebnisse zeigen Unterschiede bei den Subtypen der Krankheit und bei Menschen mit Parkinson-Risikofaktoren und bieten ein neues Instrument für präzisionsmedizinische Ansätze, frühere Interventionen und eine bessere Planung klinischer Studien.
- Michael J. Fox ist „tief bewegt vom Durchbruch", „da es die Heilung von Parkinson unausweichlich macht"
Eine bahnbrechende Arbeit, die heute in der Zeitschrift The Lancet Neurology von den Leitern der Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI), der von der Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research (MJFF), geförderten Parkinson-Biomarker-Studie, veröffentlicht wurde, bestätigt den bisher bedeutendsten Durchbruch bei der Suche nach einem Parkinson-Biomarker: Ein biologischer Test für die Parkinson-Krankheit, der eine hohe diagnostische Genauigkeit aufweist, molekulare Subtypen differenziert und die Krankheit bei Personen erkennt, bevor kardinale Bewegungssymptome auftreten.
Der neue Test, der so genannte Alpha-Synuclein-Seed-Amplification-Assay (αSyn-SAA), stellt für die Forschung eine revolutionäre Möglichkeit dar, die Parkinson-Krankheit biologisch zu definieren, und bietet ein wichtiges Instrument für die Planung klinischer Studien und die Bewertung der Behandlungseffekte sowie für die Früherkennung der Krankheitspathologie.
Wie die PPMI-Autoren in The Lancet Neurology ausführlich darlegen, weist der Test die Synuclein-Pathologie nach, eines der beiden biologischen Kennzeichen der Parkinson-Krankheit (neben der Störung des dopaminergen Transports, die mit DaTScan sichtbar gemacht werden kann). Damit können Forscher und Kliniker zum ersten Mal seit der ersten Beschreibung der Krankheit durch James Parkinson im Jahr 1817 die Biologie (im Gegensatz zu klinischen Beurteilungen und von Patienten berichteten Ergebnissen) nutzen, um Parkinson objektiv zu identifizieren, zu definieren und zu überwachen, und zwar auf der Grundlage der Zellpathologie im lebenden Körper.
„Die Validierung dieses Biomarkers läutet eine neue, biologische Ära in der Parkinson-Forschung ein", sagte Kenneth Marek, M.D., leitender PPMI-Forscher und Präsident und leitender Wissenschaftler am Institute for Neurodegenerative Disorders. „Mithilfe von αSyn-SAA können wir bereits jetzt neue Erkenntnisse über die Parkinson-Krankheit gewinnen, die jeden Aspekt der Arzneimittelentwicklung und letztlich der klinischen Versorgung verändern werden. Wir werden schnell in der Lage sein, neue Therapien in den richtigen Bevölkerungsgruppen zu testen, die richtige Therapie zum richtigen Zeitpunkt auf den richtigen Patienten auszurichten und Studien mit Wirkstoffen zu starten, die das Potenzial haben, die Parkinson-Krankheit gänzlich zu verhindern. Dafür wurde PPMI geschaffen, und wir sind den Tausenden von Studienteilnehmern, deren Beiträge diesen Wendepunkt ermöglicht haben, besonders dankbar."
Die von Andrew Siderowf, M.D., PPMI-Forscher und Direktor des Zentrums für Parkinson-Krankheit und Bewegungsstörungen an der Universität von Pennsylvania, und Luis Concha, Ph.D., Direktor für Forschung und Entwicklung bei Amprion, geleitete Studie beschreibt die αSyn-SAA-Ergebnisse von mehr als 1.100 PPMI-Teilnehmern, darunter Personen mit Parkinson-Krankheit, Personen mit genetischen und/oder klinischen Risikofaktoren, bei denen jedoch keine Parkinson-Krankheit diagnostiziert wurde, sowie Kontrollpersonen. Die groß angelegte Analyse bei PPMI bestätigt frühere Berichte - auch aus MJFF-finanzierten Untersuchungen -, dass αSyn-SAA Parkinson-Patienten von Kontrollpersonen mit einer erstaunlich robusten Sensitivität von 88 Prozent und einer Spezifität von 96 Prozent unterscheiden kann.
Als objektiver und zuverlässiger Biomarker der Parkinson-Biologie wird αSyn-SAA das Risiko für die Industrie, in die Entwicklung potenzieller Blockbuster-Therapien, einschließlich präventiver Wirkstoffe, zu investieren, erheblich verringern und die Geschwindigkeit und Effizienz erhöhen, mit der diese Therapien entwickelt, getestet und getestet werden können auf den Markt gebracht. Mit αSyn-SAA wird es möglich sein, objektive Endpunkte für klinische Studien zur Behandlung der Parkinson-Krankheit festzulegen, sicherzustellen, dass die Studienteilnehmer eine geeignete Pathologie aufweisen, und therapiebedingte Veränderungen ihres Zustands zu erkennen. Dies führt bereits zu einer Neugestaltung klinischer Studien und kann zu höheren Investitionen von Pharma- und Biotech-Unternehmen in diesem Bereich führen, so dass mehr „Schüsse auf das Ziel" abgegeben werden können, die den Menschen in jedem Stadium der Krankheit zugute kommen.
Subtypen der Parkinson-Biologie hängen mit genetischen und klinischen Faktoren zusammen
Die Autoren berichteten über Befunde im Zusammenhang mit Geruchsdefiziten oder Geruchsverlust (anhaltender und signifikanter Geruchsverlust ist ein häufiges Symptom der Parkinson-Krankheit, das oft schon Jahre vor der Diagnose auftritt) und mit dem Vorliegen einer Mutation im Parkinson-assoziierten LRRK2-Gen:
- Der Assay diagnostizierte die Krankheit bei 99 Prozent (274 von 278) der Menschen mit Geruchsverlust und sporadischer Parkinson-Krankheit (ohne eine bekannte ursächliche genetische Mutation) genau.
- Der Anteil der positiven Ergebnisse war bei Menschen mit Parkinson und einer LRRK2-Mutation geringer [68 Prozent (83 von 123)].
- Auch bei Menschen mit sporadischer Parkinson-Erkrankung ohne Geruchsdefizit waren die positiven Ergebnisse geringer (78 Prozent).
- Menschen mit Parkinson, einer LRRK2-Mutation und normaler Geruchswahrnehmung zeigten mit noch geringerer Wahrscheinlichkeit positive Testergebnisse. Dies galt insbesondere für Frauen; nur 12,5 Prozent der Frauen in dieser Gruppe (drei von 24) wiesen bei dem Test eine Synuclein-Pathologie auf.
- Bei Personen mit Parkinson, die in PPMI eingeschrieben waren und einer Obduktion zugestimmt hatten und die seit Aufnahme der Studie bestanden wurden, zeigten alle Personen mit positiven Testergebnissen (14) eine typische Alpha-Synuclein-Aggregationspathologie in Gehirnzellen; der einzige dieser PD-Teilnehmer, der keine positiven Testergebnisse zeigte, war ein LRRK2-Mutationsträger mit erhaltenem Geruchssinn.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass nicht alle Fälle von klinischen Parkinson-Symptomen mit der Anhäufung von Alpha-Synuclein-Aggregaten einhergehen, wie sie mit diesem Assay nachgewiesen werden, und dass insbesondere Träger der LRRK2-Variante diese Pathologie möglicherweise nicht aufweisen. Diese Erkenntnis eröffnet neue Wege zur Erforschung von Behandlungen, die mehr Menschen mit Parkinson zugute kommen. Darüber hinaus wird sie eine genauere Untersuchung der zellulären Signalwege und Kaskaden ermöglichen, die bei LRRK2-assoziierter Parkinson-Krankheit auftreten und von denen einige möglicherweise vor Synuklein-Dysfunktion und Parkinson-Toxizität schützen. Dies könnte zu Durchbrüchen führen, die allen Parkinson-Kranken zugute kommen, nicht nur denen, die eine Genmutation tragen. (Drei Therapien, die auf Funktionsstörungen im LRRK2-Signalweg abzielen, befinden sich derzeit in der klinischen Erprobung).
Neue Beweise dafür, dass biologische Veränderungen im Synuclein sowohl den Symptomen als auch der Dopamin-Dysfunktion vorausgehen, schaffen die Voraussetzungen für erste Präventionsstudien
Der αSyn-SAA wurde auch bei Personen validiert, die an PPMI teilnehmen, bei denen die Parkinson-Krankheit nicht diagnostiziert wurde, die aber 60 Jahre oder älter sind und die aufgrund von genetischen Mutationen, Geruchsverlust oder diagnostizierter REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD) mit einem erhöhten relativen Risiko leben, an Parkinson zu erkranken. (RBD ist eine Schlafstörung, bei der Träume durch Schlagen, Stoßen oder Treten ausgelebt werden, und ist mit einem erheblichen Risiko verbunden, an Parkinson oder einer ähnlichen neurodegenerativen Krankheit zu erkranken). PPMI hat die Registrierung im Jahr 2020 wieder aufgenommen und ist dabei, eine Längsschnittkohorte von 2000 solcher Risikopersonen aufzubauen.
- Die meisten Menschen mit Riechstörungen [88 Prozent (16 von 18)] oder RBD [84 Prozent (28 von 33)] zeigten positive Testergebnisse.
- Die Autoren verglichen die Ergebnisse auch mit Dopamin-Transporter (DAT)-Bildgebungsscans des Gehirns, einem Instrument zur Bewertung von Funktionsstörungen des Dopamin-Transportersystems und damit der Parkinson-Pathologie, auch bei Risikopersonen. Nur etwa 30 Prozent der Risikopersonen mit einem positiven Ergebnis des Seed-Amplifikationstests hatten auch einen erheblichen Dopaminverlust.
- Dieser Befund deutet darauf hin, dass die Synuclein-Pathologie mit diesem Test früher erkannt werden könnte als die Dopamin-Dysfunktion, die mit der DAT-Bildgebung festgestellt wird, wodurch sich das Zeitfenster erweitert, in dem präventive Therapien eingesetzt werden können.
- Bei nicht diagnostizierten, aber gefährdeten Trägern einer LRRK2- oder GBA-Mutation (der häufigsten bekannten genetischen Verbindung zur Parkinson-Krankheit) war die Wahrscheinlichkeit eines positiven Testergebnisses dagegen geringer: 8,8 Prozent (14 von 159) bzw. 7,3 Prozent (11 von 151).
- Dieser Befund deutet darauf hin, dass die RBD und das Riechdefizit näher am Beginn der Parkinson-Bewegungssymptome auftreten.
- Es deutet auch darauf hin, dass die Alpha-Synuclein-Aggregation in der Rückenmarksflüssigkeit kein lebenslanges Merkmal ist, sondern als Teil eines biologischen Krankheitsprozesses erworben wird, der schließlich zu Symptomen führt. Indem sie dieses Wissen nutzen, um in diesen Prozess einzugreifen, hoffen die Arzneimittelhersteller, die Parkinson-Krankheit zu einer vermeidbaren Krankheit zu machen.
Ein Biomarker-Test ist für die diagnostische Bewertung verfügbar
Das αSyn-SAA wurde entwickelt, als Doktoranden des MJFF aus dem Bereich der Neurowissenschaften an Forscher der Universität von Texas herantraten, die an Seed-Amplifikationstests bei Alzheimer arbeiten. Die Stiftung bot eine Finanzierung an, um mit der Entwicklung eines Alpha-Synuclein-Tests unter Verwendung von PPMI-Liquorproben zu experimentieren.
Das Team der University of Texas, das den Test entwickelt hat, hat inzwischen das Biotech-Unternehmen Amprion gegründet, das bei der Analyse von αSyn-SAA mit dem PPMI zusammengearbeitet hat. Das Unternehmen hat den Test als SYNTap®-Test vermarktet, der von Ärzten für Personen mit Symptomen der Parkinson-Krankheit oder verwandter Erkrankungen bestellt werden kann. Fällt der Test positiv aus, liegt wahrscheinlich eine Parkinson-Krankheit oder eine verwandte Alpha-Synuclein-Erkrankung vor, wie z. B. Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) oder Multisystematrophie (MSA). Der Test allein kann nicht zwischen diesen Krankheiten unterscheiden. Die Kosten werden auch nicht von der Versicherung übernommen. In Verbindung mit einer ärztlichen Untersuchung kann der Test jedoch dazu beitragen, eine bestimmte Diagnose zu stellen.
„Die Michael J. Fox Foundation hat den unbestreitbaren Bedarf an Biomarkern für die Parkinson-Krankheit schon immer erkannt und verfolgt diese unermüdlich als wichtiges Ziel", sagte Deborah W. Brooks, Geschäftsführerin der MJFF (und seit 2010 freiwillige PPMI-Kontrollperson an der Universität von Pennsylvania). „Es wäre schwierig, die Bedeutung dieser Entdeckung überzubewerten. Mit der Entwicklung und Skalierung kann αSyn-SAA die Ära der objektiven und biologischen Definition der Parkinson-Krankheit einläuten und damit jeden Aspekt der Forschung und Behandlung revolutionieren."
Michael J. Fox sagte: „Ich engagiere mich auf vielfältige Weise für die Arbeit der Stiftung, aber zu diesem Ergebnis komme ich in erster Linie als Parkinson-Patient. Ich bin von diesem Durchbruch tief bewegt und den Forschern, Studienteilnehmern und Geldgebern, die sich bemüht haben, uns so weit zu bringen, unendlich dankbar. Als wir mit PPMI begannen, haben wir nicht nach Fischen geangelt - wir waren auf der Jagd nach einem Wal. Jetzt sind wir hier. Gemeinsam machen wir eine Heilung von Parkinson unausweichlich."
PPMI: Die Studie, die alles verändert
MJFF startete die Parkinson Progression Markers Initiative ( www.ppmi-info.org, michaeljfox.org/ppmi ) im Jahr 2010 an 18 klinischen Standorten in den Vereinigten Staaten und Europa mit einer Spende der verstorbenen Frau Lily Safra, einer visionären Freundin, Partnerin und Vorstandsmitglied von MJFF. Als langzeitige Beobachtungsstudie hat PPMI den solidesten Datensatz und die umfangreichste Bibliothek von Bioproben aufgebaut, die jemals in der Parkinson-Forschung zusammengetragen wurden, und wird der breiteren Forschungsgemeinschaft in Echtzeit für laufende Entdeckungs- und Validierungsstudien zur Verfügung gestellt. Bis heute wurden fast 2000 Teilnehmer in die Studie aufgenommen, und es werden weiterhin Parkinson-Patienten, Risikopersonen und freiwillige Kontrollpersonen an 51 klinischen Zentren in aller Welt aufgenommen. Die Studiendaten werden von Forschern weltweit durchschnittlich 2200 Mal pro Tag für unabhängige Studien heruntergeladen.
Mit der Veröffentlichung von αSyn-SAA kündigte die Michael J. Fox Foundation an, dass sich der Slogan der PPMI-Studie von „The Study that Could Change Everything" (Die Studie, die alles verändern könnte) über die Art und Weise, wie die Parkinson-Krankheit diagnostiziert, verwaltet und behandelt wird, in „The Study that's Changing Everything" (Die Studie, die alles verändert).
Die Hauptfinanzierung für PPMI kommt von Aligning Science Across Parkinson's (ASAP) ( www.parkinsonsroadmap.org), einer koordinierten Forschungsinitiative, die sich darauf konzentriert, das Tempo der Entdeckung zu beschleunigen und den Weg zur Heilung der Parkinson-Krankheit zu ebnen. Die ASAP-Unterstützung ermöglicht die seismische Expansion von PPMI, um die Rekrutierungsbemühungen und die Ferntests für Menschen mit Parkinson-Risiko zu verstärken, sowie die Ausweitung der Assay-Entwicklung, um Durchbrüche wie αSyn-SAA zu ermöglichen. Diese Infrastruktur bietet eine fertige Plattform für künftige Entdeckungen.
Zusätzlich zu ASAP wird PPMI von der Edmond J. Safra Foundation, der Farmer Family Foundation und Connie und Steve Ballmer unterstützt. Die Studie wird zusätzlich durch ein Konsortium von mehr als 40 Biotech- und Pharmaunternehmen finanziert, die finanzielle Unterstützung und Sachleistungen bereitstellen, sowie durch Zehntausende von Einzelspendern der Michael J. Fox Foundation.
Über die Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research (MJFF)
Als weltweit größter gemeinnütziger Förderer der Parkinson-Forschung setzt sich die Michael J. Fox Foundation für eine schnellere Heilung der Parkinson-Krankheit und bessere Therapien für die Betroffenen ein. Die Stiftung verfolgt ihre Ziele durch ein aggressiv finanziertes, hochgradig zielgerichtetes Forschungsprogramm, gekoppelt mit aktivem globalen Engagement von Wissenschaftlern, Parkinson-Patienten, Wirtschaftsführern, Teilnehmern klinischer Studien, Spendern und Freiwilligen. Neben der Finanzierung von bisher 1,75 Milliarden US-Dollar für die Forschung hat die Stiftung den Weg des Fortschritts hin zu einer Heilung grundlegend verändert. Als Drehscheibe der weltweiten Parkinson-Forschung schmiedet die Stiftung bahnbrechende Kooperationen mit Branchenführern, akademischen Wissenschaftlern und staatlichen Forschungsförderern; erstellt einen robusten Open-Access-Datensatz und eine Bioprobenbibliothek, um wissenschaftliche Durchbrüche und Behandlungen mit seiner wegweisenden klinischen Studie PPMI zu beschleunigen; erhöht den Zustrom von Teilnehmern an klinischen Studien zur Parkinson-Krankheit mit seinem Online-Tool Fox Trial Finder; fördert das Bewusstsein für Parkinson durch hochkarätige Interessenvertretung, Veranstaltungen und Öffentlichkeitsarbeit; und koordiniert das Basisengagement von Tausenden von Team Fox-Mitgliedern auf der ganzen Welt. Weitere Informationen finden Sie unter www.michaeljfox.org, Facebook, Twitter, LinkedIn.
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