Genasense(R) Phase 3 Ergebnisse bei malignem Melanom auf ASCO aktualisiert
Berkeley Heights, New Jersey (ots/PRNewswire)
- Verlängertes Follow-up bestätigt signifikante Erhöhungen bei kompletter Response, dauerhafter Response, progressionsfreiem Überleben und fast-signifikante Verbesserung im Gesamt-Überleben
- Genta will Antrag auf Vertriebszulassung für Europa einreichen
Genta Incorporated (Nasdaq: GNTA) verlautbarte die Ergebnisse des langfristigen Follow-ups der Phase 3 Studie des Unternehmens mit der Genasense (Oblimersen Natrium) Injektion bei Patienten mit fortgeschrittenen, malignem Melanom. Frühere Analysen zeigten, dass die zusätzliche Anwendung von Genasense zur Chemotherapie einen statistisch signifikanten Anstieg der gesamten Response, der kompletten Response, sowie der Zeit bis zur Progression der Erkrankung ergab. Ein verlängertes Follow-up für mindestens 24 Monate bei allen Patienten hat ergeben, dass Patienten, die mit Genasense behandelt worden sind, auch einen signifikanten Anstieg bei der "dauerhaften" Response (d.h., Responses von länger als 6 Monaten Dauer) (P=0,02) und einen fast-signifikanten Trend in Richtung erhöhtes, allgemeines Überleben (P=0,077) erreichten. Schliesslich zeigten die Analysen, dass eine Blutuntersuchung (LDH) ausreicht, um die Patienten zu identifizieren, die am meisten von der Behandlung mit Genasense profitieren werden. Die Ergebnisse wurden von Dr. John Kirkwood, Direktor des Melanomprogramms und Professor für Medizin an der Universität Pittsburgh am Samstag beim Jahrestreffen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Orlando, Florida, vorgestellt. Eine Übersicht über die Wirksamkeits-Endpunkte der Studie finden Sie in der nachstehenden Tabelle.
Endpunkt Genasense/DTIC vs. DTIC P
Gesamte Response 12.4% vs. 6.8% 0.007
Komplette Response 3% vs. 0.5% 0.02
Dauerhafte Response 7% vs. 3% 0.02
Progressionsfreies Überleben, Median 2.4 vs. 1.6 mos. 0.0003
Gesamt-Überleben, Median 9.0 vs. 7.8 mos. 0.077
Gesamt-Überleben: LDH < 2 x
normal, Median 10.2 vs. 8.7 mos. 0.02"Dies ist die erste, randomisierte Studie über das metastasenbildende Melanom, die je eine signifikante Überlegenheit gegenüber Dacarbazin bei einer Reihe von Endpunkten klinischer Vorteile gezeigt hat", betonte Dr. Kirkwood. "Diese Daten sind ein Hinweis darauf, dass die zusätzliche Behandlung mit Genasense bei Chemotherapie gegen das metastasenbildende Melanom die Chance auf dauerhafte Vorteile und ein verlängertes Überleben bei Patienten mit dieser verheerenden Krankheit bieten".
"Wir sind sehr dankbar, das das äusserst genaue Follow-up durchgeführt vom klinischen Team von Genta solch bedeutende Ergebnisse für Patienten mit Melanom ergeben haben", sagte Dr. Raymond P. Warrell, Jr., Chairman und CEO von Genta. "Wir freuen uns, bekannt geben zu können, dass unser Unternehmen die Absicht hat, eine Vertriebszulassung (MAA) für die European Medicines Agency (EMEA) vorzubereiten, die auf dem verlängerten Follow-up dieser Studie basieren wird. Wir haben das aktuelle, klinische Protokoll abgeändert, um 5 Jahre eines Mindest-Follow-ups mit allen Patienten zu ermöglichen und wir freuen uns auf den Beginn neuer, klinischer Studien bei Patienten mit Melanom, die Genasense in Verbindung mit anderen, aktiven Wirkstoffen verwenden".
Um die MMA-Einreichung zu unterstützen, gründete Genta letztes Jahr eine in Europa ansässige Tochtergesellschaft, Genta Development, Limited, die ihren Sitz in London hat. Herr William Keane, Senior Vice-President und Chief Financial Officer von Genta, wurde zum Direktor von Genta Development, Limited und Dr. Erard Gilles zum General Manager ernannt. Dr. Gilles kommt zu Genta, nachdem er als Senior Director, Global Clinical Leader, Forschung & Entwicklung für Onkologie, bei Johnson & Johnson PRD tätig war. Zuvor war er Global Clinical Director für Onkologie bei Aventis. Er hatte auch Positionen in der Krebsforschung bei Pharmacia und Roche in Frankreich inne. Vor seiner Tätigkeit in der Pharmabranche war Dr. Gilles Lehrbeauftragter für Onkologie am Institut Gustave Roussy in Villejuif, Frankreich.
Im Mai 2004 erhielt eine New Drug Application (NDA)(Antrag für neues Arzneimittel) auf Basis von mindestens 6 Monaten an Follow-up Daten aus dieser Studie kein zustimmendes Votum zur Genehmigung durch ein Beratungsgremium der Food and Drug Administration. Genta zog darauf hin den Antrag zurück und das Unternehmen hat noch keine Entscheidung hinsichtlich der neuerlichen Einreichung für die US-Genehmigung getroffen.
Studiendesign, Endpunkte und Rekrutierung
Patienten im 4. oder im 3. Erkrankungsstadium mit metastasierendem Melanom, das nicht chirurgisch entfernbar war, konnten an dieser Studie teilnehmen. Die Patienten wurden zufällig ausgewählt und erhielten Dacarbazin (ein Standard-Chemotherapie-Arzneimittel) allein oder in Kombination mit Genasense. Vor der Randomisierung wurden Patienten in 3 Risikokategorien eingeteilt: Performance-Status (ECOG 0 vs. 1 oder 2); Vorhandensein oder Nicht-Vorhandensein von Lebermetastasen; und nicht-viszerale Erkrankung und normales LDH versus viszerale Erkrankung oder erhöhtes LDH. (LDH ist ein Bluttest, der häufig als ein Ersatz-Marker für die Erkrankungsaktivität verwendet wird und hohe Niveaus korrelieren stark mit schlechter Prognose bei fortgeschrittenem Melanom). Der primäre Endpunkt der Studie war es, das allgemeine Überleben zwischen den beiden Behandlungsgruppen zu vergleichen, indem eine Intent-to-Treat (ITT) Analyse eingesetzt wurde. Die sekundären Endpunkte umfassten vergleichende Analysen der Tumor-Reponse (inklusive komplette Response, Gesamt-Response, [komplette plus teilweise Response] und dauerhafte Response), progressionsfreies Überleben (PFS) und Sicherheit. Insgesamt wurden 771 Patienten rekrutiert. Durch die Aufteilung wurde eine ausgewogene Verteilung der verschiedenen Risikofaktoren erreicht. Das mittlere Alter der für die Studie rekrutierten Patienten betrug 60 Jahre.
Gesamt-Überleben
Die ITT Analyse aller Patienten zeigte, dass der zusätzliche Einsatz von Genasense zu Dacarbazin das mittlere Überleben auf 9,0 Monate erhöhte, im Gegensatz zu 7,8 Monaten für Patienten, die nur mit Dacarbazin behandelt wurden. Die Zufallsrate (HR) betrug 0,87. Der Unterschied zeigte einen starken Trend, erreichte aber nicht die statistische Signifikanz (P=0,077).
Aufgrund der prospektiven Spezifikation von LDH als eine Komponente der Aufteilung, wurde auch die Interaktion des Baseline LDH und der Behandlung untersucht. Patienten mit normalem LDH an der Baseline (definiert als weniger als oder gleich 1,1 Mal die Obergrenze des Normalwertes) zeigten signifikante Verbesserungen im Gesamt-Überleben (Zufallsrate = 0,80; P=0,02). Explorative Analysen wurden durchgeführt, um die Stärken dieser Beobachtung zu untersuchen, indem ansteigende Cut-off-Werte von LDH verwendet wurden. Patienten mit Baseline LDH bis zur doppelten Obergrenze des Normalwertes zeigten ebenfalls einen signifikanten Anstieg im Überleben (HR=0,82; P=0,02).
Gesamte, komplette und dauerhafte Responses
Unter Verwendung konservativer RECIST Kriterien betrug die Gesamt-Responserate (komplette plus partielle Response) 12,4 % bei Patienten behandelt mit Genasense und Dacarbazin verglichen mit 6,8 % bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden (P=0,007). Die kompletten Responseraten betrugen 3 % und 0,5 %, bzw. (P=0,02). Die Anzahl an Patienten, die dauerhafte Responses, die über die Dauer von 6 Monaten hinausgingen, erreichten, betrug 7 % und 3 %, bzw. (P=0,02). Aufgrund von limitiertem Follow-up hatten vorherige Analysen den Unterschied bei der dauerhaften Response nicht erkennen lassen.
Die Responses dieser Studie wurden einer neuen, unabhängigen, geblendeten Überprüfung unterzogen, die einen hohen Grad an Übereinstimmung mit früheren Einschätzungen aufwies, bei welchen investigative Messungen und Computerkalkulationen der Response entsprechend den RECIST Kriterien eingesetzt wurden.
Progressionsfreies Überleben
In der ITT Population zeigten Patienten behandelt mit Genasense und Dacarbazin einen signifikanten Anstieg im mittleren, progressionsfreien Überleben auf 2,4 Monate, verglichen mit 1,6 Monaten bei Patienten, die nur mit Dacarbazin behandelt wurden (HR=0,73; P=0,0003). Die Deutlichkeit des PFS Ergebnisses wurde durch zahlreiche Empfindlichkeits-Analysen bestätigt.
Sicherheit
Die Hinzufügung von Genasense zu Dacarbazin wurde, verglichen mit dem Einsatz von Dacarbazin allein, nicht in Zusammenhang mit schweren, vorher noch nicht berichteten Nebenwirkungen gebracht. Nebenwirkungen, die in der Behandlungsgruppe von Genasense signifikant grösser, aber nicht darauf beschränkt waren, waren Übelkeit, Erbrechen, Neutropenie, Thrombozytopenie, Fieber und Komplikationen in Verbindung mit dem Katheter. Die Anzahl an nachteiligen Ereignissen auf Grund der Behandlung, die bei der Studie oder innerhalb von 30 Tagen ab der letzten Behandlung mit einem letalen Ergebnis in Zusammenhang gebracht wurden, war bei den beiden Behandlungsgruppen gleich. Zusätzliche Sicherheitsinformation aus dieser Studie ist verfügbar unter: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/4037B1_01_Genta-Genasense .htm
Näheres über Genasense
Genasense ist das erste onkologische Arzneimittel seiner Art, das direkt auf den biochemischen Stoffwechselweg abzielt (bekannt als Apoptose), wobei Krebszellen endgültig durch Chemotherapie abgetötet werden. Man nimmt an, dass Genasense die Produktion von Bcl-2 verhindert, einem Protein, das im malignen Melanom stark vertreten ist und von dem angenommen wird, dass es eine fundamentale Ursache für die Resistenz gegenüber einer Antikrebs-Therapie darstellt. Durch die Unterdrückung von Bcl-2 kann Genasense die Wirksamkeit der Antikrebs-Therapie stark verbessern.
Näheres über das Melanom
Das maligne Melanom ist die tödlichste Form von Hautkrebs. Das Vorkommen dieser Erkrankung steigt in den USA jährlich um etwa 4 % an. Im Jahr 2000 wurden fast 50.000 Fälle von malignem Melanom diagnostiziert. Das Melanom ist die bedeutendste Ursache für den Krebstod von Frauen der Altersgruppe 25 bis 30 Jahre. Weitere Informationen über das Melanom erhalten Sie unter: http://www.nci.nih.gov/cancer_information/cancer_type/melanoma
Näheres über Genta
Genta Incorporated ist ein Unternehmen für Biopharmazie und verfügt über ein diversifiziertes Produktportfolio, das auf die Lieferung von innovativen Produkten für die Behandlung von Krebspatienten focussiert ist. Die Forschungsplattform des Unternehmens beruht auf zwei wesentlichen Programmen, in deren Zentrum Oligonukleotide (Medikamente auf Basis von RNA und DNA) und kleine Moleküle stehen. Genasense(R) (Oblimersen Natrium) Injektionen, die gängigste Verbindung des Unternehmens aus seinem Oligonukleotid-Programm, ist derzeit im Spätstadium der Phase 3 des klinischen Tests. Das führende Arzneimittel in Gentas Programm kleiner Moleküle ist Ganite(R) (Gallium Nitrat Injektion), die das Unternehmen exklusiv in den USA für die Behandlung von Patienten mit einer mit Krebs verbundenen Hyperkalziämie vertreibt, die resistent gegen Hydratation ist. Weitere Informationen über Genta entnehmen Sie bitte unserer Website auf: http://www.genta.com.
Diese Presseaussendung enthält vorausschauende Erklärungen in Bezug auf die Geschäftstätigkeit von Genta Incorporated. Ihrer Natur nach beinhalten vorausschauende Erklärungen und Prognosen Risiken und Unsicherheiten, da sich diese auf Ereignisse beziehen und von Umständen abhängen, die in der Zukunft eintreten werden. Es bestehen eine Anzahl von Faktoren, die dazu führen könnten, dass sich die tatsächlichen Ergebnisse und Entwicklungen substantiell von diesen unterscheiden könnten. Um eine Erläuterung dieser Risiken und Unsicherheiten zu erhalten, nehmen Sie bitte Einsicht in den Jahresbericht 2004 des Unternehmens/Formular 10-K.
Website: http://www.genta.com
Pressekontakt:
Greg Gin, Director, Investor Relations von Genta Incorporated,
+1-908-286-3980, info@genta.com